胰腺癌及其治疗药物简介

胰腺癌因其恶性程度高、治疗效果不理想被称为“癌中之王”，本文是对胰腺癌及相关治疗药物作简单介绍。

一、胰腺癌简介

胰腺癌是由胰腺（消化系统的大腺体）细胞异常且不受控制的生长引致。胰腺癌是全球最致命的癌症类型之一，其症状隐匿且不典型，是诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤。因为胰腺的位置比较特殊，平时一般的体检，基本不可能发现胰腺部位有癌变的现象，胰腺癌早医院做专门的胰腺癌筛查检查，才会发现胰腺癌的迹象，而发现胰腺癌的时候一般是已到了胰腺癌中晚期，预后情况是非常差，而且胰腺周围的血管和神经比较丰富，为胰腺癌的转移提供了很好的道路，有可能会向患者的骨骼或者心肺扩散。

胰腺癌患者一旦确诊，总体5年生存率仅为8%左右；对于能够获得根治性手术切除的病人来说（做手术优于不做手术的患者仅占15%-20%。），若术后接受辅助化疗，其5年生存率约为20%~25%，中位生存期约为2年左右；相对来说，早期（肿瘤直径小于2cm且没有淋巴结转移）胰腺癌患者的治疗效果更为理想，根治术后5年生存率有望达到40%左右；而对于无法进行根治切除的晚期胰腺癌患者来说，如果不加治疗或者治疗效果不好（如对化疗无反应），则总生存期仅为3-6个月。

二、治疗胰腺癌主要治疗药物概述

目前治疗胰腺癌的药物主要可以分为化学药物治疗、免疫治疗和靶向药治疗。除药物治疗外，主流上还有手术、放疗方式。

1、化疗

化学药物治疗（简称“化疗”），是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移，直至最终杀灭癌细胞的一种治疗方式。化疗治疗癌症的原理是利用不同的细胞对于化疗药物敏感性的不同进行的。增殖旺盛的细胞对于化疗的敏感性高于增殖缓慢的细胞，幼稚细胞对化疗的敏感性高于成熟细胞。癌细胞是身体的增殖旺盛细胞，而且含有幼稚细胞很多，而身体的其他细胞则多数是成熟细胞。因此癌细胞是身体内的化疗敏感组织，也就是说化疗药物对在这些细胞的作用最大。

除了癌细胞对化疗药物敏感以外，身体的其他组织对于化疗药物也有不同程度的敏感性，这就是通常所说的化疗药物没有选择性，也就是说化疗药物对患者身体的正常细胞也会造成损害，化疗药物对身体正常细胞的杀伤作用就表现为化疗的副作用。化疗药物对身体不同组织产生的损害程度不一样，表现形式也存在差别。人体内增殖旺盛的细胞敏感度会较高，如骨髓细胞和胃肠道的上皮细胞，骨髓的副作用表现为骨髓抑制，出现血小板、白细胞以及红细胞的减少；胃肠道的副作用则表现为消化道溃疡、出血等情况。

2、靶向药治疗

靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段）。可设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。

目前临床治疗胰腺癌的靶向药是厄洛替尼，但疗效较弱，对于胰腺恶性肿瘤患者生命延长的时间在7-10天左右，不属于治疗胰腺癌一线用药。美国临床肿瘤学会（ASCO）在年年会上宣布：靶向药奥拉帕利针对胰腺癌（FDA孤儿药认证）的3期临床试验取得成功，奥拉帕利组中位无进展生存期（肿瘤疾病患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。）达到7.4个月。目前在中国奥拉帕利已上市的产品卓普利适用症为乳腺癌和卵巢癌，CDE中未有奥拉帕利对于治疗胰腺癌的申请。

3、免疫治疗

肿瘤的免疫治疗旨在激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织。与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。目前免疫疗法主要有四种手段，过继细胞疗法、免疫检查点阻断剂、非特异性免疫激活剂与癌症疫苗。比较有名的PD-1抑制剂就属于其中的第二种。

但目前并无主流用于胰腺癌治疗的单一的免疫治疗方案，在中国也未上市治疗胰腺癌的免疫治疗药物。学术上有研究表明免疫治疗与化疗或靶向药联用，能在一定程度上改善治疗效果。

三、治疗胰腺癌一线药物介绍

1、胰腺癌化疗首选方案

目前，化疗是治疗胰腺癌最重要的治疗选择之一。大体上说，主流的化疗方案有FOLFIRINOX方案(奥沙利铂、伊立替康、5-FU（氟尿嘧啶）、亚叶酸钙)和以吉西他滨为主的方案；吉西他滨是目前化疗的基石，FOLFIRINOX方案疗效更好但毒性更高。对于已经失去手术机会且身体状况可接受化疗的转移性胰腺癌患者，FOLFIRINOX预期总生存期11-12个月，吉西他滨+白蛋白紫杉醇方案预期总生存期8.5-11个月，较优于单药吉西他滨的6.8个月。

根据V2版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐用于转移性胰腺癌一线治疗的首选方案，根据不同的基因检测结果有不同的推荐：

①若患者无BRCA1/2或PALB2突变，则首选方案有3个，FOLFIRINOX、改良FOLFIRINOX、吉西他滨+白蛋白紫杉醇。

②若患者有BRCA1/2或PALB2突变，则首选方案有3个，FOLFIRINOX、

改良FOLFIRINOX、吉西他滨+顺铂。

FOLFIRINOX或改良的FOLFIRINOX应仅限于ECOG0-1的患者。吉西他滨+白蛋白结合紫杉醇适用于ECOG0-2的患者。

（附：体力状况ECOG评分标准：0活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异；1能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动；2能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动；3生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；4卧床不起，生活不能自理；5死亡。一般认为活动状况3、4级的病人不适宜进行化疗。）

2、化疗用药基础原理

所有的化疗药物均存在不同程度的毒副作用，因此人体根本无法耐受足以杀死所有肿瘤细胞的化疗剂量，这种会伤害自身正常细胞的治疗模式，决定了单一的化疗药物无法彻底消灭肿瘤细胞。为此，应用不同的化疗药物进行组合治疗，就是将具有不同杀伤机制、不同代谢途径和不同毒副反应的化疗药物组合应用，既增加了对肿瘤细胞的杀伤作用，还可以降低单一用药的剂量从而减少毒副反应，这是就联合化疗，是目前肿瘤化学治疗的最重要的模式。

绝大多数化疗药物对增殖活跃的肿瘤细胞更为敏感，但体内始终会有小部分肿瘤细胞处于“休眠”状态，而化疗药物对于这些休眠中的细胞是没有杀伤作用的，等到体内的化疗药物被代谢出去的时候，这些原本休眠的肿瘤细胞又会进入增殖活跃的状态，此时必须再进行一轮化学药物治疗，才能将这一批进入增殖状态的肿瘤细胞杀死。

具体治疗方案介绍：

1、FOLFIRINOX方案

FOLFIRINOX方案的毒性反应率较高，是体力状况良好的转移性胰腺癌患者的治疗选择选择，改良版的方案降低了伊立替康、5-FU的剂量，使得毒性降低。具体来说操作：奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸钙、5-FU。①奥沙利铂

奥沙利铂是第3代水溶性铂类化合物，其抗癌作用与第1代顺铂（DDP）和第2代卡铂（CBP）相似，以DNA为靶作用部位，铂原子与DNA形成交叉联结，拮抗其复制和转录，有抗肿瘤效果；与氟尿嘧啶（5-FU）联合应用具有协同作用。

②伊立替康

伊立替康是一种水溶性喜树碱类前体药物，在肝脏内经羧酸酯酶裂解转化为SN-38而发挥作用，SN-38主要作用于癌细胞分裂的S期（DNA合成期），通过抑制拓扑异构酶Ⅰ，导致DNA单链断裂，不能再度连接，阻碍DNA的复制和RNA的合成，最终抑制癌细胞的分裂。

（附：细胞周期分为细胞间期和细胞分裂期,间期又分为三期、即DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）与DNA合成后期（G2期）；M期为细胞分裂期；暂时离开细胞周期,停止细胞分裂的细胞所处的时期为G0期）

伊立替康脂质体是一种含有伊立替康（拓扑异构酶抑制剂化疗）的双层脂质，被设计用于触及并有效治疗胰腺肿瘤。保护伊立替康不被早期转化为活性代谢物SN-38，这种聚乙二醇脂质体包封有助于伊立替康在体循环中保持更长的时间。这增加了肿瘤内药物的沉积和接触，从而更强有力地抑制肿瘤生长。伊立替康脂质体作为一线疗法治疗不佳下的二线疗法。

③亚叶酸钙

亚叶酸钙与氟尿嘧啶联合能提高氟尿嘧啶的疗效。氟尿嘧啶在体内首先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与胸腺嘧啶核苷酸合成酶，四氢叶酸结合成不易分离的三联复合物，使胸腺嘧啶核苷酸合成酶失活，脱氧尿嘧啶核苷酸不能生成脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的合成，发挥抗肿瘤作用。

④氟尿嘧啶（5-FU）

氟尿嘧啶是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物。5-FU在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化转变为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。此外，5-FU在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质的合成，故对其他各期细胞也有作用。

⑤其他事项

另外，联合用药也讲究给药顺序，对于FOLFIRINOX方案，顺序为伊立替康→奥沙利铂→亚叶酸钙→5-FU：

奥沙利铂为细胞周期非特异性药物，杀灭肿瘤细胞的同时，驱动G0期细胞进入增殖周期，再使用作用于S期的5-FU，产生协同作用，若先使用5-FU，奥沙利铂会降低其清除率，增加其骨髓抑制等毒性；先用伊立替康，其中间代谢产物SN-38的AUC较相反给药顺序下降约40%，不良反应较轻，患者耐受性增加；亚叶酸钙是四氢叶酸的5-甲酰衍生物，可增加四氢叶酸的浓度，与5-FU产生协同作用。

根据年底刊登于《新英格兰医学》的最新研究，其改良版的FOLFIRINOX方案辅助治疗术后胰腺癌患者中位生存期OS可达54.4个月，而同组的吉西他滨中位生存期OS为35个月。

2、吉西他滨+白蛋白紫杉醇

吉西他滨在细胞内可经脱氧胞苷激酶磷酸化，生成活性二磷酸吉西他滨(dFdCDP)和活性三磷酸吉西他滨(dFdCTP)，分别抑制核糖核苷酸还原酶和脱氧核糖核酸(DNA)的合成。活性dFdCDP通过抑制核糖核苷酸还原酶来诱导三磷酸脱氧核苷的消耗，阻断DNA的合成。活性dFdCTP既能掺入DNA中抑制核酸外切酶活性，阻止DNA修复，导致S期细胞发生周期特异性停滞和凋亡，也能掺入核糖核酸(RNA)中抑制RNA合成，从而发挥抗肿瘤作用。

目前吉西他滨常和白蛋白紫杉醇联用，白蛋白紫杉醇能提升其治疗效果，简单来说白蛋白紫杉醇不仅自身能更好地集中在肿瘤部位，而且能帮助其它药物到达病灶：胰腺癌之所以难以治疗，很重要原因之一是癌细胞周围包裹着致密的“基质”，一个由成纤维细胞等成分形成的保护罩，使得化疗药、靶向药或免疫药很难穿破这个保护罩，从而无法有效杀死癌细胞，而白蛋白紫杉醇可能弱化这层保护罩，当它和吉西他滨联用的时候，能让后者在肿瘤内浓度升高近3倍。

紫杉醇自身也具有独特的抗肿瘤机制，它主要作用于微管蛋白。微管蛋白是所有真核细胞中构成细胞骨架的成分，也是细胞分裂过程中组成纺锤体的重要成分。紫杉醇通过诱导和稳定微管蛋白聚合并抑制其正常的生理性解聚，使细胞中微管蛋白含量增多。在细胞分裂过程中，微管蛋白的增多会导致纺锤体微管的减少，纺锤丝与纺锤体无法形成，从而使癌症细胞的分裂永远停留在G2和M期，导致其无法复制，最终使其凋亡。

3、吉西他滨+顺铂

顺式二氨二氯铂，是目前常用的金属铂类络合物，在分子中铂原子对其抗肿瘤作用有重要意义。顺铂具有类似烷化剂双功能基团的作用，可与细胞核内DNA的碱基结合，形成三种形式的交联，造成DNA损伤，破坏DNA复制和转录，高浓度时也抑制RNA及蛋白质的合成。

顺铂对BRCA1/2或PALB2突变的患者有较好的治疗效果，目前也有试验将吉西他滨+白蛋白紫杉醇+顺铂联合用药，取得较好效果，但需注意毒性。

四、其他治疗胰腺癌主流药物

1、吉西他滨+尼妥珠单抗

目前CDE中有试验（申办单位：百泰生物药业有限公司）是利用尼妥珠单抗与吉西他滨联用，用于比较吉西他滨单药的治疗效果，试验表明尼妥珠单抗+吉西他滨表现出更好的治疗效果，目前该项目已进行了临床Ⅱ期试验，正在进行临床Ⅲ期试验。具体为：

试验目的：比较和评价尼妥珠单抗联合吉西他滨对比安慰剂联合吉西他滨治疗KRAS野生型的局部晚期或转移性胰腺癌的总生存期（OS）、TTP、PFS、ORR、DCR、CBR和安全性。（癌症KRAS检查中出现的野生型和突变型都是遗传学上关于癌基因的医学用语，这二者的不同结果是表明肿瘤细胞出现的基因基础不同，不代表治疗效果）

临床Ⅱ期试验：KRAS野生型患者，吉西他滨+尼妥珠单抗组的12个月OS优于吉西他滨加安慰剂组，53.8%对15.8%,P=0.。野生型患者，吉西他滨+尼妥珠组OS值为11.6个月，对照组为5.6个月，P=0.03。

值得注意的是，上述的对照组是单药吉西他滨，而非一线用药“吉西他滨+白蛋白紫杉醇”。

2、靶向药：厄洛替尼与奥拉帕利

厄洛替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可逆性的抑制特定类型的EGFR突变，厄洛替尼+吉西他滨比单药吉西他滨有更好的治疗效果，厄洛替尼+吉西他滨也作为二线用药。

年末美国FDA批准PARP抑制剂奥拉帕利（孤儿药认证，商品名：利普卓）用于携带BRCA胚系突变的胰腺癌患者治疗，目前国内未有适应症为胰腺癌的奥拉帕利；目前奥拉帕经CDE批准适用治疗乳腺癌、卵巢癌。

3、广谱抗癌药：Zenocuzumab

Zenocuzumab于年获得美国FDA授予孤儿药资格、于年获批进入快速通道，用于治疗NRG1融合突变的转移性实体瘤患者。

Zenocuzumab是一种强大的双特异性抗体，受体蛋白在肿瘤发生发展中起关键作用，NRG1基因融合是癌细胞生长强大的驱动力，而新药Zenocuzumab可与HER2和HER3受体结合，从而阻断HER3与NRG1融合蛋白的相互作用，因此对于NRG1基因融合的胰腺癌患者效果显著。目前Zenocuzumab仍在临床试验阶段。

4、其他在研孤儿药

LanternPharma宣布FDA授予其LP-孤儿药称号，作为胰腺癌患者的潜在治疗选择。目前该药物在临床前阶段。

台湾浩鼎生技（OBIPharma）宣布FDA授予其OBI-治疗胰腺癌孤儿药资格。目前该药物正进行临床Ⅰ期。

Tyme宣布FDA授予其SM-88治疗胰腺癌孤儿药资格。目前该药物正进行临床Ⅱ期。

五、目前国内胰腺癌市场规模

根据智研咨询，截至年底，中国癌症新发人数为万人，同比增长2.50%，其中胰腺癌新发人数为12万。预计年中国癌症新发人数将增加至万人。同时据统计，约有四分之一的癌症患者放弃治疗。

由于难以查到直接的胰腺癌药物市场规模数据，此处将国内肿瘤药物市场规模与所有癌症中胰腺癌发病数占比相乘来估计胰腺癌药物的市场规模。

通过计算，预计年中国胰腺癌药物市场规模为59.10亿元人民币，预计到年能够达到.86亿元人民币，复合年增长率为12.52%。

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