2018年度胰腺癌临床研究进展报告
2019-4-20 来源：本站原创 浏览次数：次毛铁波崔玖洁王理伟
上海交通大医院肿瘤科
年CA报道胰腺癌全球新发病例45.9万例，死亡43.2万例，胰腺癌的死亡率在所有瘤种中位列第六[1]。中国国家癌症中心统计的年中国恶性肿瘤流行情况分析中，胰腺癌的死亡率也在所有瘤种中位列第六[2]。胰腺癌在全球范围内的疾病负担不断加重，同时也给胰腺癌的基础和转化研究、临床研究带来巨大的动力。截止年，在全球范围内已开展近项胰腺癌相关临床研究。随着胰腺癌基础、转化研究的推进，除了传统的化疗药物，还涌现出各种靶向、免疫治疗胰腺癌的临床试验。年，全球范围内共计新注册了项胰腺癌相关临床研究，其中注册在中国的胰腺癌临床研究有43项，另有10余项在国内开展的胰腺癌临床研究注册在美国ClinicalTrails.gov。年胰腺癌相关的临床研究成果刊登在NENGJMED、Gastroenterology等权威期刊上，国内外的肿瘤学会议，包括ASCO、ESMO与CSCO上也报道了诸多令人兴奋的研究结果，给胰腺癌的诊断、治疗和评估带来了新的曙光。
截止年2月12日，国际临床试验注册平台共注册了项胰腺癌相关临床研究，其中包括注册在中国的项和在国内开展且注册在美国ClinicalTrails.gov的项研究。年，全球新注册了超过项胰腺癌相关临床研究。除了经典的化疗药物如吉西他滨及其与其他药物联合化疗之外，包括PD-1/PD-L1在内的免疫治疗和各种靶向治疗、针对免疫微环境、间质的各种新治疗手段也开展了诸多临床研究，不少临床研究和转化研究出现了令人欣喜的结果。
图1.截止年1月全球范围内胰腺癌相关临床研究注册情况
图2.0年至年全球胰腺癌相关临床研究注册情况
FOLFIRINOX是转移性胰腺癌的一线治疗方案，新的研究另辟蹊径，在改良FOLFIRINOX方案以降低血液毒性和腹泻等副作用的情况下，将其用于胰腺癌的辅助治疗上。年12月，NENGJMED发表了在ASCO年会作为LBAOral披露的UnicancerGIPRODIGE24/CCTGPA.6试验（NCT）研究结果[3]。这项多中心、国际、随机的Ⅲ期试验研究辅助mFOLFIRINOX方案与吉西他滨（gem）单药治疗胰腺导管腺癌（PDAC）术后患者的效果。该研究对氟尿嘧啶的剂量进行调整，使用mFOLFIRINOX方案，探讨其相比于标准的吉西他滨辅助化疗能否进一步延长生存。研究纳入了来自法国和加拿大77个中心经组织学证实的PDAC患者（R0或R1切除、PS评分≤1、一般功能良好）且按照中心、pN、切缘状态和术后CA19-9水平（≤90U/ml或91~U/ml）进行分层。在术后21~84天，患者随机分配至A组或B组，A组接受吉西他滨治疗（第1天、第8天和第15天，28天一个周期，共6个周期），B组接受mFOLFIRINOX治疗（奥沙利铂85mg/m2、亚叶酸钙mg/m2、伊立替康mg/m2第一天，5-FU2.4g/mh，14天一个周期，共12个周期）。研究结果显示：中位随访33.6个月，与吉西他滨治疗组相比，mFOLFIRINOX治疗组中位无病生存期（DFS）和总生存时间（OS）均较长，中位无转移生存期（MFS）也更长，为30.4个月；而吉西他滨组为17.0个月；mFOLFIRINOX治疗组3年无病生存率也较高，为39.7%，而吉西他滨组只有21.4%。mFOLFIRINOX作为辅助化疗方案，显著改善DFS（主要研究终点）、MFS、cancer-SS以及OS，优于吉西他滨单药。在各亚组人群中，mFOLFIRINOX较吉西他滨仍具有优效性。但在安全性方面，该方案的毒性仍然较高，尤其非血液学毒性显著高于吉西他滨单药。
图3.mFOLFIRINOX方案辅助治疗主要研究终点DFS和次要研究终点OS提示疗效显著
以上述研究为代表的一系列研究在年给我们带来了胰腺癌诊治理念上的变革：
1.将晚期一线的联合化疗方案用于辅助治疗带来最长生存数据Conroy等[3]带来的UnicancerGIPRODIGE24/CCTGPA.6试验（NCT）将原本用于晚期一线治疗的FOLFIRINOX方案改良后用于辅助治疗，与吉西他滨治疗组相比，mFOLFIRINOX治疗组显著改善DFS（主要研究终点）、MFS、cancer-SS以及OS，优于吉西他滨单药。特别是其mOS达到了54个月，是目前报道的胰腺癌临床研究中最好的生存数据。但是同时我们也注意到该研究纳入的患者均为体能状态良好的R0或R1切除患者，这对胰腺癌的早期诊断以及如何提高胰腺癌患者的手术率和R0切除率提出了极高的要求。但该研究依然在安全性可耐受范围内为胰腺癌患者带来了新的选择，也为临床实践提供了高级别的证据。
2.同步放化疗作为新辅助治疗提高了局部晚期胰腺癌患者的R0切除率，从而为患者带来了潜在获益
对于潜在可切除的胰腺癌患者，目前标准的治疗方案为手术加术后辅助治疗。既往有研究提示新辅助治疗可能给患者带来获益。基于此，TienhovenGV等开展了这一Ⅲ期随机对照、多中心随机对照研究，评估对比术前放化疗与即时手术治疗可切除和交界可切除胰腺癌。研究的主要观察终点是OS，两组结果未达到显著性判别指标。但是包括R0切除率、mDFS等多项次要观察终点均显示术前放化疗的显著疗效。相较即时手术，术前放化疗后可切除和交界可切除胰腺癌的R0切除率显著提高（31%vs.65%），患者的中位DFS也获得了显著提高（7.9mvs.11.2m）。虽然该研究的主要结局未达到，但其发现提示了胰腺癌新辅助治疗可能为患者带来获益。
3.维持治疗首次在胰腺癌晚期治疗中应用
晚期胰腺癌的OS不超过1年，先前的研究提示虽然6个月的FOLFIRINOX方案化疗的PFS和OS高于吉西他滨单药，但其具有更高的毒性，严重影响了患者的生存质量。DahanL等人开展的转移性胰腺癌一线治疗的随机Ⅱ期研究（PRODIGE35-PANOPTIMOX）。研究显示第三组使用Folfiri和吉西他滨交替序贯治疗失败，而8个周期的FOLFIRINOX方案后用5-FU维持治疗与12个周期的FOLFIRINOX方案的疗效没有显著性差异，被认为是可行且有效的。
年CSCO年会上戴广海教授带来的研究旨在评价白蛋白紫杉醇联合S-1（AS方案）后采用S1维持治疗的晚期胰腺癌治疗策略的有效性。年1月至年10月，共纳入例晚期胰腺癌患者。所有患者都接受AS方案治疗。在4周期未发生进展或因任何原因中止治疗的患者，根据患者意愿和体能状态（ECOG评分），医师可以继续给予S-1单药治疗。研究终点包括客观缓解率（ORR）、PFS、OS及安全性。该结果证实，AS方案治疗后给予S-1维持治疗具有良好的有效率（1年生存率：AS+S1维持组vs.AS组=79.1%vs.65.7%）和耐受性，为胰腺癌一线治疗提供了新的治疗策略。
4.局部晚期胰腺癌新的疗效评估方法使得更多患者获得了手术切除的机会和更好的生存
传统的胰腺癌疗效评估中肿瘤的客观有效率通过肿瘤退缩进行评估，在一项抗CTGF单抗pamrevlumab治疗局部晚期胰腺癌患者与吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇对可切除性和切除率的影响的Ⅱ期研究中，研究者提出了新的评估方法：a.治疗结束时CA19-9水平降低超过50%；b.治疗结束时PET检查SUVmax降低至少30%；c.根据RECIST1.1标准达到PR或CR；d.根据NCCN达到可切除或交界可切除。相较于传统的疗效评估方法，该方式提高了手术切除的可能性，为更多患者符合手术条件创造了更多机会，但仍需要在更大的患者群众进行验证。
表1.新的疗效评估方法使得更多的局部晚期患者获得手术切除机会
年公开的胰腺癌临床研究中不乏亮点，这些研究带来的理念上的转变必将推动我们对胰腺癌的诊断、治疗、评估展开更全面更深入的研究。从注册的研究看，包括CART细胞治疗、免疫治疗和针对胰腺癌免疫微环境、间质等不同靶点的靶向治疗等也标志着胰腺癌治疗的突破方向。同时我们在胰腺癌患者的诊治中仍应该牢牢把握其特殊性，以病理诊断为金标准， 版权属《肿瘤瞭望》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《肿瘤瞭望》”
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