专家论坛middot热点对话胰腺癌新

王春友1金钢2戴梦华3邵成浩4时霄寒2高绥之2徐强3梁兴4本文来源?《中华消化外科杂志》年7月第18卷第7期-页作者单位

1华中科技大学同医院胰腺外科，武汉

2海军医院胰腺肝胆外科，上海

3医院基本外科

4海军医院胰胆外科，上海

摘要

胰腺癌是目前常见恶性肿瘤中预后最差的肿瘤之一。根治性手术是唯一可能治愈胰腺癌的方法。随着近年外科技术的进步和肿瘤综合治疗理念的贯彻推广，胰腺癌的新辅助治疗模式日益受到重视，热点与难点争议不断，机遇与挑战交替并存。本文汇集国内胰腺领域4位著名专家及其团队，结合各自中心临床经验，从不同角度探讨胰腺癌新辅助治疗的选择策略。王春友教授认为：对具有较高可能达到R0切除的胰腺癌患者推荐优先手术方案，以免患者在新辅助治疗过程中发生肿瘤进展而丧失根治性切除的机会。而对于根治性切除机会较小以及不可切除胰腺癌患者，新辅助治疗值得积极尝试。金钢教授及其团队认为：新辅助治疗对提高胰头癌，尤其是可能切除胰头癌患者的生存时间具有重要作用。经过新辅助治疗后，如何有效地提高患者手术安全性和R0切除率，是每个胰腺外科医师必须重视的问题。戴梦华教授及其团队认为：对可切除和(或)可能切除胰腺癌施行新辅助治疗可能使患者生存受益，建议临床开展相关试验进行验证。外科医师应根据指南、结合胰腺癌患者的个体情况选择合适的治疗策略。邵成浩教授及其团队认为：局部进展期胰头癌新辅助治疗或转化治疗后再行手术治疗，尤其是行联合血管切除重建的胰十二指肠切除术安全、有效、可行。而对于新辅助化疗后胰头癌患者下一步治疗方案选择、评价指标、手术时机及手术方式等有待高质量研究进一步探讨。

关键词

胰腺肿瘤；胰腺癌；胰头肿瘤；胰头癌；新辅助治疗；外科手术

胰腺癌是目前常见恶性肿瘤中预后最差的肿瘤之一。根治性手术是唯一可能治愈胰腺癌的方法。随着近年外科技术的进步和肿瘤综合治疗理念的贯彻推广，胰腺癌的新辅助治疗模式日益受到重视，热点与难点争议不断，机遇与挑战交替并存。本文汇集国内胰腺领域4位著名专家及其团队，结合各自中心临床经验，从不同角度探讨胰腺癌新辅助治疗的选择策略。

王春友：胰腺癌是目前常见恶性肿瘤中预后最差的一种，5年生存率仅为7%左右[1]。对胰腺癌辅助放化疗的研究，很长时间未有重大突破，一系列针对胰腺癌放化疗的研究结果令人沮丧。因此，根治性手术仍然是目前唯一可能治愈胰腺癌的方法。然而，由于胰腺癌起病隐匿、进展迅速，仅20%～30%的患者就诊时肿瘤为可切除，更多的为可能切除胰腺癌(borderlineresectablepancreaticcancer，BRPC)或不可切除胰腺癌[2]。对于BRPC，手术治疗仍被部分医师作为首选治疗方式，然而这部分患者R0切除率低，预后远差于可切除胰腺癌患者。

胰腺癌辅助放化疗的曙光出现在年。当年《NEnglJMed》发表了FOLFIRINOX方案对比吉西他滨单药治疗转移性胰腺癌的研究结果。该研究结果显示：FOLFIRINOX组患者有效率为31%，中位生存时间为11.0个月，而一直作为胰腺癌经典化疗方案的吉西他滨组患者中位生存时间仅为6.8个月[3]。年，《NEnglJMed》又发表了Alb结合型紫杉醇联合吉西他滨(AG方案)对比吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌的研究结果。该研究结果显示：AG组患者生存情况优于吉西他滨单药组[4]。上述研究使胰腺癌的治疗进入新阶段。目前，多个胰腺癌相关指南建议对BRPC行新辅助治疗，甚至对可切除并存在高危因素的胰腺癌患者也建议行新辅助治疗。但不可回避的是，多数胰腺癌患者在新辅助治疗过程中发生肿瘤进展，仅有少数患者行新辅助治疗后最终获得肿瘤R0切除。

对于不可切除胰腺癌，尽管新辅助放化疗的疗效不甚理想，但由于患者已经丧失根治性切除的机会，新辅助放化疗的地位并无争议。对于可切除胰腺癌，由于新辅助放化疗过程中存在肿瘤进展的风险，直接手术切除仍然为多数外科医师推崇。对于BRPC，应直接手术还是先行新辅助治疗或者先行手术治疗再行新辅助治疗一直是临床争论的焦点。近来，基于胰腺癌辅助治疗取得的进展使BRPC先行新辅助治疗的策略得到更多的认可，各指南也推荐对BRPC先行新辅助治疗。然而，在探讨BRPC的新辅助治疗之前，须首先厘清BRPC的定义。

(1)BRPC的定义。关于BRPC的定义，美国国立综合癌症网络(NCCN)、美国MD安德森癌症中心标准(MDACC)、美国肝胰胆协会(AHPBA)和(或)美国肿瘤外科协会(SSO)和(或)消化道外科学会(SSAT)(AHPBA/SSO/SSAT)和肿瘤学临床试验联盟(allianceforclinicaltrialsinoncology)4个指南之间的定义存在较大差异[5-6]。比如，AHPBA/SSO/SSAT指南将任何邻近肠系膜上静脉的肿瘤都定义为BRPC，而在NCCN指南中，即使肠系膜上静脉已经侵犯，只要能够切除重建，均定义为可切除胰腺癌。根据笔者目前临床实践，胰腺癌联合门静脉和(或)肠系膜上静脉切除重建技术已非常成熟，并不增加手术并发症发生率与病死率，并且患者多数能获得R0切除，预后与未侵犯门静脉和(或)肠系膜上静脉患者相当。因此，国内相关指南与共识在定义BRPC时主要参考NCCN指南，笔者中心在临床实践中也主要参考NCCN指南的定义。

上述对BRPC的定义均基于解剖学特征。MDACC指南定义了两型BRPC，其中A型为上述基于解剖学特征的BRPC，而B型则为基于生物学行为的BRPC。B型BRPC为临床检查提示可能存在远处转移但无法确诊的胰腺癌患者。MDACC指南将存在以下情况的患者列为B型BRPC：影像学怀疑但无法确定的肝脏病灶、影像学怀疑但未经活组织检查证实的远处转移淋巴结、活组织检查确诊的局部转移淋巴结以及血清CA19-kU/L。尽管B型BRPC的定义尚未被广泛接受，但这类患者确实在术中发现转移、术后复发快、远期预后差等方面具有更高风险。

(2)胰腺癌新辅助治疗方案与疗效。目前所有针对胰腺癌的化疗方案中，FOLFIRINOX方案与改良FOLFIRINOX方案(mFOLFIRINOX方案)已经多项研究证实其疗效显著高于其他传统化疗方案[7]。在近几年的报道中也有多项研究结果显示：AG方案与FOLFIRINOX方案疗效相当[8]。NCCN指南推荐对BRPC行FOLFIRINOX方案和(或)mFOLFIRINOX方案或AG方案±序贯化放疗，而对存在乳腺癌易感基因1/2或乳腺癌易感基因相关蛋白2突变的患者，推荐行FOLFIRINOX方案和(或)mFOLFIRINOX方案或吉西他滨联合顺铂方案±序贯化放疗。国外相关研究结果显示：FOLFIRINOX方案和(或)mFOLFIRINOX方案不良反应发生率较高，20%的患者会发生严重腹泻等严重不良反应[8-9]。笔者团队在临床实践中发现：mFOLFIRINOX方案发生严重不良反应的比例≤5%，推测上述差异可能与人种差异有关。加之mFOLFIRINOX方案治疗费用较低，因此，笔者团队实施mFOLFIRINOX方案较多，并发现上消化道症状与腹泻是该方案发生率最高的不良反应。AG方案因价格较高，笔者团队实施数量相对较少。该方案更多应用于体力状态不佳的患者且骨髓抑制是其发生比例最高的不良反应。

在BRPC新辅助治疗相关研究中，患者最终进行手术治疗的比例较高。年美国临床肿瘤学会(ASCO)医院报道局部进展期胰腺癌新辅助化疗后70%的患者接受手术。年有研究结果显示：对局部进展期胰腺癌行新辅助化疗后手术率80%，R0切除率约70%[10]。然而，笔者认为：该项数据可能存在病例筛选因素的偏差。笔者团队发现：应用mFOLFIRINOX方案或AG方案对BRPC行新辅助治疗，20%～30%的患者可以降低肿瘤分期，而经术前化疗将局部进展期不可切除胰腺癌转化为可切除胰腺癌的比例约为10%。在对这些接受了新辅助治疗的患者施行手术时，笔者团队发现：患者胰腺周围通常存在严重纤维化，手术难度较大，并且在区分纤维化与真正的肿瘤病变方面也存在困难。

综上，笔者团队认为：对具有较高可能达到R0切除的患者推荐优先手术方案，以免患者在新辅助治疗过程中发生肿瘤进展而丧失根治性切除的机会；而对根治性切除机会较小以及不可切除的患者，新辅助治疗值得积极尝试。

金钢、时霄寒、高绥之：由于解剖位置深在，周围脏器、血管毗邻关系复杂，胰头癌在明确诊断时，多数已伴有周围血管侵犯或淋巴结转移。大量临床研究数据显示：针对可能切除胰头癌，即使行扩大胰十二指肠切除术也难以获得更好的切缘阴性率，同时对患者的预后也无明显改善[11]。随着胰腺癌治疗理念的更新，新辅助治疗成为改变传统治疗方式、提高患者生存时间的重要手段。对于可能切除胰头癌，新辅助治疗势在必行。

版NCCN胰腺癌指南将可能切除胰头癌的定义分为静脉受侵和动脉受侵2个方面。静脉受侵：(1)肿瘤侵犯肠系膜上静脉或门静脉≥°，但可行完整切除及安全重建。(2)肿瘤侵犯肠系膜上静脉或门静脉°，但造成管腔扭曲或内含癌栓，可行完整切除及安全重建。(3)肿瘤侵犯下腔静脉。动脉受侵：(1)肿瘤侵犯肝总动脉，但未累及腹腔干及肝动脉分支，可行完整切除及安全重建。(2)肿瘤侵犯肠系膜上动脉°。(3)肿瘤侵犯变异动脉(如副肝右动脉、异位肝右动脉、异位肝总动脉等)。血管局部侵犯但无明显远处转移是可能切除胰头癌的主要特点。

(1)采用新辅助治疗的优势。笔者认为：目前的新辅助治疗特别适用于可能切除胰头癌，其优势主要为：①在可能切除胰头癌中，虽然尚未发现明显远处转移，但是多数患者均有较长病程，极有可能已经发生术前影像学无法诊断的微转移灶。在传统直接手术治疗的情况下，即使肿瘤原发部位能够达到根治性切除，但手术创伤、应激反应等对机体免疫的影响将促使肿瘤微转移灶发生快速进展，引起术后早期复发，从而显著缩短患者生存时间。而新辅助治疗可以在患者一般状况良好的情况下，通过多药联合方案控制微转移灶，有效降低患者全身肿瘤负荷，从而减少术后早期复发，提高远期生存率。②在可能切除胰头癌中，如何保证受累血管侧切缘阴性是胰腺外科医师最关心的问题之一。受肿瘤侵犯的门静脉、肠系膜上静脉可以行局部切除、重建，但受累的肝动脉、肠系膜上动脉等则只能沿动脉鞘剥离。因此，在传统直接手术治疗的情况下容易发生切缘阳性，若为保证切缘阴性进行大范围静脉切除、重建或联合动脉切除等，又将显著增加手术并发症发生率。有临床研究结果显示：在新辅助治疗中，术前新辅助化疗联合短程的立体定向放疗可以有效减少受累血管侧的肿瘤残余，显著提高手术切缘阴性率[12]。因此，新辅助治疗“远+近”的双重控制，在提高可能切除胰头癌患者术后长期生存率中具有显著优势和重大意义。

(2)新辅助治疗后的手术时机。新辅助治疗后如何判断手术适应证目前尚存一定争议。主流观点认为：新辅助治疗的终点应参考肿瘤标志物CA19-9水平的明显降低而非肿瘤大小的变化进行判断。有研究结果显示：经过有效新辅助治疗后，大部分肿瘤并不会出现明显缩小，在实体瘤疗效评价标准中多为疾病稳定或部分缓解，但CA19-9水平较治疗前显著降低，并且CA19-9降至正常水平的患者术后中位生存时间显著长于未降至正常水平患者[13]。对于治疗前CA19-9水平阴性的患者应参考其他肿瘤标志物的变化以及影像学表现进行综合判断。联合短程立体定向放疗的患者应在放疗结束后约2周行手术治疗，间隔时间过长会造成周围血管过度致密粘连，增加手术难度和风险。

(3)新辅助治疗后的手术策略。可能切除胰头癌经新辅助治疗后即使获得降期，其手术难度也未明显降低。这主要是因为经过较长时间新辅助治疗后，肿瘤周围可能产生较为严重的水肿与粘连，并常常导致术前影像学检查与肿瘤实际侵犯程度不完全一致。因此，需灵活采取不同的手术入路降低术中风险。在实际手术过程中，联合静脉切除、重建的比例相对较高，因此，应注意先行吊带控制胰腺上、下缘的门静脉和(或)肠系膜上静脉主干，避免强行剥离静脉导致不可控制的大出血。此外，手术应以动脉优先入路为主，先行控制主要受累动脉的近心端，离断胰头区流入分支动脉，可以较大减少切除过程中标本侧的出血量。笔者中心在可能切除胰头钩突癌手术过程中常规采用动脉先行入路，根据肿瘤不同侵犯方向，灵活选择后方入路、右后入路(钩突内侧入路)或结肠系膜下方入路等，在离断胰颈部以及处理受累静脉之前，先行在鞘内游离肠系膜上动脉主干，于根部结扎、离断胰十二指肠下动脉，由此既先行离断所有胰头区流入动脉，又较大缩短联合门静脉和(或)肠系膜上静脉切除、重建时的静脉阻断时间，同时还可在术中早期明确动脉受侵犯情况，判断肿瘤是否可获得R0切除，并能更好地保护异位动脉或副动脉。这说明术前依据高质量的影像学检查结果评估和个体化选择最佳的手术入路对提高新辅助治疗后可能切除或局部进展期胰头癌的手术安全性至关重要。

综上，笔者认为：新辅助治疗对提高胰头癌，尤其是可能切除胰头癌患者的生存时间具有重要作用。笔者中心正在开展相关前瞻性研究。这既是胰腺外科宝贵的历史机遇，同时也是巨大挑战。在经过长期新辅助治疗后，如何更有效地提高患者手术安全性和R0切除率，是每个胰腺外科医师必须重视的问题。

戴梦华、徐强：胰腺癌预后极差，美国国立癌症研究所监测、流行病学与预后(SEER)数据库显示：美国胰腺癌5年生存率为9.3%。我国一项全国性的肿瘤横断面研究估算结果显示：截至年，我国新发胰腺癌患者约为9.01万例，死亡患者约为7.94万例，5年生存率约为7.2%(95%可信区间为6.6%～7.9%)[14-15]。鉴于胰腺癌的难治性，其诊断与治疗成为肿瘤研究的一大热点。

(1)传统直接手术与新辅助治疗争议的产生及现状。采用手术治疗胰腺癌已经有余年的历史，在以外科治疗为主的时期里，胰腺癌的生存率并无特别改善。近年来，虽然通过提倡到高手术量胰腺医疗中心进行治疗、普及动脉优先入路的手术方式等方法，胰腺癌的R0切除率得以提高，但通过改进外科治疗改善胰腺癌预后的空间相对有限。因此，胰腺癌的临床研究方向也从改进手术技术逐渐走向更重视胰腺癌治疗的策略选择，临床治疗模式也从“外科优先”逐渐过渡为多学科团队(multipledisciplinaryteam，MDT)诊断与治疗的决策模式。新辅助治疗无疑是这一转变期间的研究热点，而这一热点集中体现在“对于胰腺癌，应该直接手术还是接受新辅助治疗”的策略选择上。

不同于其他肿瘤，胰腺癌的新辅助治疗尚无明确定义，任何针对可切除胰腺癌和(或)BRPC的术前治疗均被称为新辅助治疗。针对局部进展期胰腺癌的术前治疗如果存在后续手术治疗也被称为新辅助治疗，甚至部分研究者将同时性肝转移的胰腺癌术前治疗也称为新辅助治疗。年V2版NCCN指南指出：局部进展期胰腺癌不应只被视作局部问题，优先系统性治疗更加重要。对于BRPC，年以后NCCN指南更新为优先推荐新辅助治疗。对于可切除胰腺癌，NCCN指南仍推荐首选手术治疗。但对于存在以下5种情况患者，可考虑实施新辅助治疗：①CA19-9水平极高。②肿瘤较大。③区域淋巴结较大。④体质量大幅度下降。⑤疼痛剧烈。尽管NCCN指南已有明确推荐，但由于缺少随机对照试验结果的支持，在临床实践中对于胰腺癌患者直接手术还是行新辅助治疗仍存在一定的争议。

(2)采用直接手术的优势。直接手术的优势主要包括以下4个方面：①患者具有临床决策的最终选择权。当新辅助治疗尚无明确定论的时候，在“手术优先”的传统认识影响下，我国患者及其家属更倾向于选择直接手术，这也致使外科医师会倾向于对可切除胰腺癌和(或)BRPC患者直接手术治疗。②新辅助治疗需要有细胞学或组织学的诊断结果才能实施。虽然EUS检查的灵敏度和特异度可达到85%～92%和96%～98%[16]。但不能否认由于操作困难及可能的失败会导致患者新辅助治疗的延误。有研究结果显示：约11%的患者需要接受重复穿刺[17]。③病理学诊断的延误、肿瘤对新辅助治疗反应的低下，致使临床医师和患者在选择治疗策略时可能产生顾虑。新辅助治疗可能导致可切除胰腺癌和(或)BRPC的手术切除率降低从而延误更有效的治疗。Cloyd等[18]关于新辅助治疗后病理学的相关研究结果显示：在近例患者中，出现明显病理反应(定义为瘤体中活细胞比例5%)的患者约占13.2%，其中仅3.9%能达到完全缓解。这一结果与新辅助治疗效果较好的结直肠癌相距甚远。④现有胰腺癌术后辅助治疗的研究结果均较好。不断提高的中位生存时间增强了直接手术的信心。年CONKO-试验公布的研究结果奠定了吉西他滨在胰腺癌术后辅助治疗的地位。与单纯手术比较，采用吉西他滨辅助治疗可将中位无病生存时间由6.9个月提高到13.4个月[19]。年，该项研究公布的远期观察结果显示：辅助治疗组患者的5年生存率可达20.7%，高于单纯手术组的10.4%[20]。年ESPAC-4试验的研究结果显示：吉西他滨联合卡培他滨作为胰腺癌术后辅助治疗方案较吉西他滨单药方案可将中位生存时间由25.5个月提高至28.0个月；在亚组分析的R0切除组中，中位生存时间可由27.9个月提高至39.6个月。此后在吉西他滨的基础上联合其他药物的化疗方案逐渐增加[21]。年Prodige24试验的研究结果显示：mFOLFIRINOX方案用于胰腺癌术后辅助治疗的中位生存时间可达54个月，中位无进展生存时间可达22个月，3年无病生存率可达39.7%[7]。年ASCO年会公布APACT试验的早期研究结果：例术后胰腺癌患者随机分为Alb结合型紫杉醇联合吉西他滨组和单药吉西他滨组。例患者中，共69%的患者完成全周期术后辅助治疗。Alb结合型紫杉醇联合吉西他滨组患者中位无病生存时间和中位生存时间显著长于单药吉西他滨组(16.6个月比13.7个月，P=0.；40.5个月比36.2个月，P=0.)。除已经报道的研究结果，正在开展的观察FOLFIRINOX方案用于术后辅助治疗效果的GIP2试验结果也值得期待。上述研究结果显示：对于胰腺癌患者，术后辅助治疗能够取得较好效果，且直接手术可以避免活组织检查阴性带来的治疗延误以及新辅助治疗期间病情的进展。因此，直接手术成为一种重要的选择倾向。

(3)采用新辅助治疗的优势。采用新辅助治疗有两大理论优势。(1)新辅助治疗能够提高系统性治疗的接受比例和治疗强度。如果先接受手术治疗，系统性治疗通常会延误2～3个月，并且由于各种原因，部分患者可能最后没有接受辅助治疗。即使在高质量的临床研究中，也有很高比例的患者术后未接受辅助治疗，如：CONKO-试验只有62%的患者完成术后辅助治疗，Prodige24试验只有60%的患者完成术后辅助治疗，而在常规临床实践中，这一比例可能更高[7,20]。通常患者对术前系统性治疗较术后系统性治疗有更好的耐受力，耐受力的提高保证了治疗的完成度，耐受力高意味着新辅助化疗药物的浓度能够更高，同时由于局部解剖及血运未遭到破坏，系统性治疗可能有更好的效果，由此可以在术前充分减小肿瘤体积及周围结构的受累，使疾病降期，从而提高R0切除率[22]。(2)新辅助治疗期间是一个观察肿瘤生物学行为的时间窗。胰腺癌的生物学行为差，即使较小的原发灶也具有产生远处转移的潜能。有研究结果显示：1cm、2cm、3cm原发灶出现微转移的概率分别是28%、73%、94%[23]。胰腺癌术后有较高的复发率，即使达到R0切除，其平均复发率也高达80%；虽然胰腺癌术后复发多发生在术后2年，但仍有20%的患者在术后6个月内发生复发[24]。这提示在手术切除时可能已经存在微转移，而新辅助治疗期间，治疗者可以发现可能存在转移的患者，并能够尽早治疗微转移灶。

理论上新辅助治疗能够增加接受系统治疗的患者比例，并能筛选出无法从手术中获益的患者以避免不必要的手术损伤。一项基于美国国家癌症数据库(NCDB)的研究利用倾向性评分匹配的方法，比较例接受新辅助治疗的患者和例直接手术的患者，其研究结果显示：两组患者中位生存时间分别为26个月、21个月，差异无统计学意义[25]。Versteijne等[26]采用Meta分析发现：对可切除胰腺癌，新辅助治疗与直接手术的中位生存时间分别是18.2个月、17.4个月，R0切除率分别为85%、71%；而对于BRPC，新辅助治疗与直接手术的中位生存时间分别是19.2个月、12.8个月，R0切除率分别为88.6%、63.9%。

缺少前瞻性随机对照试验研究结果支持一直是新辅助治疗的缺憾，然而，近2年的2项随机对照试验研究为新辅助治疗提供了有力的支持。PREOPANC试验是一项前瞻性随机对照多中心Ⅲ期临床研究，其将可切除胰腺癌及BRPC的例患者随机分为直接手术组(例)和术前放化疗手术组(例)，直接手术组患者直接手术，术后行6周期吉西他滨化疗；术前放化疗手术组患者术前行1周期吉西他滨化疗后进行同步放化疗，术后再行4周期吉西他滨化疗。年，该研究在ASCO年会报道研究结果：虽然两组患者手术切除率比较，差异无统计学意义(72%比62%，P=0.15)，但术前放化疗手术组患者R0切除率显著提高(31%比65%，P0.)，中位无病生存时间显著延长(7.9个月比11.2个月，P=0.)，中位生存时间显著提高3.4个月(13.7个月比17.1个月，P=0.)；两组患者3级以上不良反应比较，差异无统计学意义[27]。

Prep-02/JSAP-05试验是日本一项前瞻性随机对照多中心Ⅱ和(或)Ⅲ期临床研究。其研究时限为—年，57个研究中心共入组例可切除胰腺癌患者，随机分为直接手术组和新辅助治疗组。直接手术组患者术后给予S-1辅助治疗，新辅助治疗组患者在手术前用吉西他滨联合S-1治疗后手术，术后再给予S-1辅助治疗。该研究在年ASCO年会发布研究结果：新辅助治疗组患者2年生存率显著高于直接手术组(63.7%比52.5%)，中位生存时间显著长于直接手术组(36.72个月比26.65个月，P=0.)，淋巴结阳性率显著低于直接手术组(59.6%比81.5%，P0.01)；两组患者R0切除率比较，差异无统计学意义(/比/)。新辅助治疗组患者3级以上不良反应主要为中性粒细胞和(或)WBC减少[28]。尽管PREOPANC试验存在R0切除率较低的争议、Prep-02/JSAP-05试验存在研究对象为东亚人群的局限，使其结论无法在西方国家推广，但上述2项随机对照试验结果给可切除胰腺癌和(或)BRPC首选新辅助治疗提供了有力的支持。

(4)新辅助治疗的研究动向。新辅助治疗在策略上存在优势，但治疗方案尚无明确定论。目前研究较多的方案是FOLFIRINOX方案和AG方案。这2个方案针对转移性胰腺癌的治疗分别较吉西他滨在中位生存时间上提高了5个月、2个月，从而成为转移性胰腺癌的一线用药方案[3-4]。然而，这2个方案在新辅助治疗中的作用还在研究中，目前尚无明确的随机对照试验结果支持。NEPAFOX试验和NorPACT-1试验的研究目的是评估FOLFIRINOX方案在新辅助治疗中的作用。NEONAX试验评估AG方案作为新辅助治疗方案在可切除胰腺癌治疗的作用。SWOG试验则直接比较AG方案与mFOLFIRINOX方案作为新辅助治疗方案在可切除胰腺癌的效果。目前，除围绕FOLFIRINOX方案、AG方案开展研究外，其他相关药物方案也在研究中，如NEOPAC试验(吉西他滨联合+奥沙利铂)、术前放化疗联合pembrolizumab(派姆单克隆抗体)试验等。

此外，由于辅助治疗与新辅助治疗的目的不同，辅助治疗希望能控制或降低肿瘤的生长速度，而新辅助治疗旨在减小甚至消除肿瘤。因此，新辅助治疗需要更强的局部控制方案。放疗通常是新辅助治疗中的重要组成部分，多项随机对照试验亦开展了相关研究。A试验证实了mFOLFIRINOX方案联合放疗在BRPC中的安全性和有效性。该研究共纳入22例患者，其中15例患者接受手术。15例手术患者中，14例为R0切除。22例患者中位生存时间为21.7个月。A试验作为该研究的Ⅱ期正在开展，旨在观察对于BRPC，mFOLFIRINOX方案联合或不联合放疗的结局。在法国开展的PANDAS-PRODIGE44试验也是针对BRPC研究mFOLFIRINOW方案联合或不联合放疗的治疗结局。此外，CKPancreas(NCT)试验、NCT试验等则主要考察AG方案联合放疗方案的疗效。

综上，新辅助治疗的随机对照试验结果刚刚步入研究者的视野，接下来会有更多的研究结果值得期待。从年ASCO会议内容来看，与可切除胰腺癌、BRPC相关的新辅助治疗已成为无可争议的热点，这些研究结果是否会更改现有治疗指南值得期待。笔者中心对新辅助治疗概念的临床实践经验显示：新辅助治疗对于局部进展期的胰腺癌转化成功率低，而对BRPC及可切除胰腺癌伴高危因素的患者行新辅助治疗后的可切除率较高且R0切除率提高，患者淋巴结转移率明显降低，但生存时间和肝转移率仍需随访；同时笔者中心也发现：新辅助治疗后患者切除肿瘤的难度和时间都有增加，术后患者恢复略慢；这些问题都需要在科学设计下进行严格的观察研究才能确定。整体上，笔者认为：对可切除胰腺癌和(或)BRPC行新辅助治疗可能使患者生存受益，可以开展相关的临床研究进行验证。在日常临床工作中，临床医师或MDT团队面对胰腺癌患者时，应根据指南、结合患者的个体情况选择合适的治疗策略。总体而言，新辅助治疗在策略上存在优势，并开始展现出优势结果，但新辅助治疗领域仍存在大量的未知问题，针对这些问题开展临床研究是高手术量胰腺医疗中心的责任。

邵成浩、梁兴：NCCN发布的指南依据影像学上肿瘤与血管的关系判断胰腺癌的可切除性，将其分为可切除、可能切除、局部进展不可切除3类。该指南提出对可能切除胰腺导管腺癌推荐行新辅助化疗[29]。此后在每年NCCN指南的更新中，新辅助化疗的作用不断得到强调。在年NCCN指南中，对存在术后复发转移高危因素的可切除胰腺癌患者推荐行新辅助化疗(高危因素包括极高的CA19-9水平、肿瘤直径大、区域淋巴结肿大、体质量严重下降、疼痛严重)；对所有BRPC患者，均建议行新辅助化疗；对一般情况良好的局部进展期胰腺癌患者，亦建议化疗转化后评估手术机会。新辅助化疗策略的发展，使30%～60%已属于BRPC和(或)局部进展期胰腺癌患者，有望获得手术机会以及更高的R0切除率，同时也有望获得更好的预后。

(1)新辅助化疗用于胰腺癌治疗的有效性。一项回顾性倾向性评分匹配研究结果显示：在临床分期Ⅰ、Ⅱ期的胰头癌患者中，新辅助化疗后再手术的平均生存时间为26个月，较直接手术无术后化疗患者(21个月)或直接手术联合术后化疗患者(23个月)显著延长；新辅助化疗后手术患者的1、3、5年生存率分别为83%、35%、21%，较直接手术无术后化疗患者(71%、29%、18%)以及直接手术联合术后化疗患者(78%、31%、18%)均显著提高；新辅助化疗后手术患者术后的肿瘤T3、T4分期比例以及切缘阳性率、淋巴结阴性率也显著减少[25]。其他相关研究亦证实：新辅助化疗可使潜在可治愈患者生存获益[30-31]。新辅助化疗提高患者生存获益可能的原因有：化疗后部分肿瘤可明显缩小降期；化疗可以降低肿瘤细胞活性，使其在术中不易扩散；化疗可以抑制术后残留微小病灶因手术刺激而产生的增殖加速，从而降低肿瘤复发率和远处转移率。此外，术前胰腺及其周边血供未遭受破坏，化疗药物可达到有效血药浓度，而术后纤维组织增生及炎性粘连使化疗药物难以在残胰及术区达到有效浓度，从而影响辅助化疗效果。术后化疗一般建议在术后2个月内开展。但由于胰头癌术后可能发生手术并发症延长术后康复时间，以及胰十二指肠切除术后对患者营养状况易产生较大影响，使患者术后全身情况较差，因此，术后相当长时间内难以行化疗或需降低化疗药物剂量。有研究结果显示：受患者身体状况和术后并发症的影响，医院中，26%～28%的患者在术后未行辅助化疗，医院中这一比例高达50%[32-34]。因此，笔者认为：接受手术前行新辅助化疗，可以保证患者对化疗药物有较好的耐受性。

(2)新辅助化疗的安全性。目前研究认为：新辅助化疗后胰腺间质纤维化程度加重，质地变硬，可以降低胰瘘发生率[35-36]。新辅助化疗患者其他围术期并发症发生率及病死率与直接手术患者比较，差异无统计学意义[2,35-36]。对于胰头癌患者，尤其是可能切除或局部进展期患者，新辅助和(或)转化治疗后手术的关键点及难点在于术中对肠系膜上动脉和(或)静脉、门静脉等血管的处理，这也直接关系到手术的安全性和有效性。联合门静脉-肠系膜上静脉切除的胰十二指肠切除术的围术期病死率(3.3%～4.9%)、并发症发生率(41.9%～53.2%)与未联合门静脉-肠系膜上静脉切除的胰十二指肠切除术的围术期病死率(3.3%～3.7%)、并发症发生率(44.0%～54.5%)比较，差异无统计学意义[37-38]。胰腺癌联合肠系膜上动脉切除重建术围术期病死率和并发症发生率显著高于常规手术[39]，因此，该手术方式一直不受推荐。Bachellier等[40]回顾性研究法国斯医院—年联合动脉切除的局部进展期胰腺癌患者，其研究结果显示：围术期病死率为3.9%，并发症发生率为33.3%，其中严重并发症发生率为21.6%，再次手术率为9.8%，患者术后中位生存时间为13.70个月，接受术前新辅助化疗患者的中位生存时间为22.85个月，这与Mokdad等[25]行直接手术联合术后化疗的可切除胰头癌患者生存时间基本持平。结合患者获益情况，相较于无动脉联合切除胰头癌患者的围术期病死率(1.6%)、严重并发症发生率(30%)，联合动脉切除的手术风险是可接受的[41]。因此，在有经验的治疗中心实施联合血管切除的胰头癌根治术安全、可行、有效。

(3)新辅助治疗策略选择和手术时机。对新辅助治疗后胰头癌患者是否施行根治性切除术及手术时机的选择，目前国内外仍未有统一共识。根据笔者中心经验，可考虑从“ABC”3个方面进行评估：A(Anatomy)即肿瘤的大小变化及血管侵犯情况。B(Biology)即生物学缓解。NCCN指南指出：评估新辅助治疗后肿瘤变化情况不能仅靠影像学表现，亦需结合肿瘤生物学是否缓解。如果PET-CT检查提示新辅助治疗后病灶缩小、代谢降低，CA19-9基线水平较化疗前明显降低均提示肿瘤生物学活性抑制，由此即使CT和(或)MRI检查示肿瘤大小并未明显缩小，仍建议尝试手术治疗。尤其在行新辅助治疗后CA19-9水平降至正常范围者，通常提示其在接受根治性手术后能获得更好的预后，术后生存时间甚至可与初始可切除胰腺癌患者相当。C(Condition)即患者全身情况。需要再次对患者全身情况及营养状况进行评估，确认患者能否耐受复杂的胰十二指肠切除术[42]。当满足上述3项条件时，笔者建议：胰头癌患者在接受2～6个周期新辅助化疗后尽早接受手术治疗。

综上，随着新的治疗方案以及更加有效的化疗药物的出现，局部进展期胰头癌新辅助治疗或转化治疗后再行手术治疗，尤其是行联合血管切除重建的胰十二指肠切除术安全、有效、可行。而对于新辅助化疗后胰头癌患者的治疗方案选择、评价指标、手术时机及手术方式等，也有待高质量研究进一步探讨。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

参考文献略

本文引用格式

王春友,金钢,戴梦华,等.胰腺癌新辅助治疗的选择策略［J］.中华消化外科杂志,,18(7):-.DOI:10./cma.j.issn.-..07..

WangChunyou,JinGang,DaiMenghua,etal.Selectionstrategyofneoadjuvanttherapyforpancreaticcancer［J］.ChinJDigSurg,,18(7):-.DOI:10./cma.j.issn.-..07..

(收稿日期：-07-02）

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