胰腺癌精准治疗的机遇和挑战

杜奕奇孔祥毓中华消化杂志,,37(1)

90%以上的胰腺癌为导管腺癌，恶性程度高，早期诊断困难，预后极差。据估算，到年胰腺癌将仅次于肺癌，成为人类的第2大肿瘤杀手[1]。与其他肿瘤相比，如肺癌和乳腺癌等已经有多种"精准"的靶向治疗药物，胰腺癌的临床治疗还停留在"非精准"时代，广泛采用的吉西他滨方案有效率仅为30%，5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂化学治疗方案(FOLFIRINOX方案)不良反应大，而唯一体现精准治疗的靶向药物厄洛替尼疗效有限[2]。因此，如何实现胰腺癌的"精准"诊断和治疗，是目前临床和基础研究的热点问题。现从胰腺癌的基因分型、发病机制、治疗靶点等角度，探讨今后胰腺癌实现精准治疗的可能性。如何面对精准医疗的大趋势，胰腺癌精准治疗面临的机遇和挑战，是值得临床工作者思考的问题。

一、精准治疗是胰腺癌临床诊治的发展趋势

21世纪以来，随着人类基因谱的解码，基因组测序技术的迅猛发展，转录组、蛋白质组和代谢组海量数据的获得，以及计算机技术、生物信息学和系统生物学的进步，肿瘤等难治疾病的精准治疗成为可能。注射用曲妥珠单克隆抗体对乳腺癌的成功治疗是目前精准治疗领域的范例。肿瘤学家根据肿瘤组织中人类表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorrecephor-2，HER2)基因的表达情况，将患者分为阳性与阴性两类，针对HER2阳性患者，采用注射用曲妥珠单克隆抗体对乳腺癌细胞进行精准靶向治疗，在早期和转移性乳腺癌患者中均显示出很好的疗效。据统计，无论单药还是联合其他化学疗法药物使用，注射用曲妥珠单克隆抗体均可显著提高HER2阳性乳腺癌患者的反应率，延长无病生存期和总生存期。目前，世界范围内接受注射用曲妥珠单克隆抗体治疗的HER2阳性乳腺癌患者已超过45万例。

但胰腺癌的精准治疗现状不容乐观，胰腺癌经历从"正常细胞→上皮内瘤变→原位肿瘤→转移癌"的序贯发展过程，其中也发现了一系列在胰腺癌发病中发挥重要作用的突变基因，如K-ras、p53、Smad4、细胞周期依赖性激酶抑制基因(cyclin-dependentkinaseinhibitor2A，CDKN2A)等，但与其他肿瘤不同的是，胰腺癌的K-ras突变率很高(80%)，且出现于早期，因此很难作为早期诊断的靶点。K-ras基因作为判断表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)抑制剂等靶向药物的疗效也难以实施，因为大部分胰腺癌是突变型K-ras，因此Ras基因的激活不受EGFR调控。EGFR抑制剂理论上对其无效，这也是厄洛替尼对延长胰腺癌患者生存期作用非常有限的原因[3]。

二、精准治疗的前提是胰腺癌的早期诊断

CA19-9是目前最常用的胰腺癌血清标志物，其鉴别胰腺癌和健康人群的敏感度为80.3%，特异度为80.2%，而其鉴别良恶性胰腺疾病的敏感度和特异度仅为78.2%和82.8%[4]，难以成为理想的胰腺癌筛查标志物。1项关于胰腺癌基因变化时机的研究显示，从首个基因突变发生到原位癌形成至少需要10年时间，而肿瘤细胞获得转移能力则额外需要5年时间，发生转移至患者死亡需要2年时间[5]。这些数据提供了一个审视胰腺癌发生的基因学特征的全新角度，也充分证明胰腺癌早期诊断确实可行。

为了寻找更好的胰腺癌早期筛查标志物，在年Melo等[6]对良恶性胰腺疾病和健康人血浆样本中的外泌体表面GPC1蛋白(glypican-1)进行检测。当取7.6%阳性外泌体作为诊断界值时，其对胰腺癌诊断的敏感度和特异度可达到%。医院Liu等[7]研究表明，通过联合检测患者血浆中的miRNA-16、miRNA-a、CA19-9水平，可以很好地对胰腺疾病的良恶性进行判断(敏感度达92.0%，特异度达95.6%)。上述研究均提示，通过精准医学研究，利用基因芯片、核酸测序等手段，并结合生物信息学分析，对体液中的小分子进行筛查与定量分析，有望发现真正有效的胰腺癌早期筛查标志物。

三、精准治疗有赖于更深入的胰腺癌发病机制研究

胰腺癌发病过程不明，针对其发病机制存在着不同的假说，但所有学说公认基因突变为其发病基础。越来越多的证据表明，肿瘤的发生是不可预测的失控突变与遗传和环境因素共同作用的结果。胰腺癌自然病程约为20年，在此过程中，部分正常胰腺细胞，在吸烟、饮酒、炎性反应等环境因素的刺激下，在易感遗传背景基础上不断积累突变等分子事件，并逐步获得了克服衰老、掠夺营养和无限繁殖的能力，具备了所谓的"干性"，最终导致胰腺癌的发生。其中的少部分关键变异作为主要因子，"驱动"着胰腺细胞经历"腺泡导管化生""上皮内瘤变""上皮间质转化""远隔转移"等癌变过程中的重要事件。相反，余下的非关键变异不仅存在于癌症病变中，在炎性反应等非癌疾病中也有不同程度的活化，对其进行的靶向治疗徒增不良反应而难令患者受益。只有精准靶向"驱动"突变进行的治疗才能获得理想的治疗效果。根据胰腺癌病程中不同阶段的测序结果构建动态分子调控网络，通过数据模型分析确定网络中的关键节点分子，即为潜在的"驱动"因子，继而结合分子生物学、细胞生物学、小动物胰腺癌模型等多种实验手段，验证上述节点分子在胰腺癌发生、发展中的重要作用。

四、精准治疗依赖于胰腺癌的分子分型

分子分型是研究者根据肿瘤的分子表型而进行的肿瘤再分类。不同于既往病理学的单一分型，分子分型以驱动肿瘤发生的不同突变组合为依据，更加注重揭示肿瘤的分子学异质性。不同分子分型的肿瘤组织对治疗的应答率不同。例如，Waddell等[8]根据全基因组测序的结果将例胰腺癌分成4种不同类型，即稳定型、局部重排型、分散型和不稳定型。5例不稳定型患者接受了铂类化学疗法，其中部分缓解2例，完全缓解2例，而其他类型无部分缓解和完全缓解病例，提示DNA损伤(铂类)和阻止DNA修复类化学疗法药物和聚ADP核糖聚合酶(poly-ADP-ribosepolymerase，PARP)抑制剂对不稳定型胰腺癌疗效更好[8]。最近，该课题组再次对例患者胰腺肿瘤的基因组进行整合分析，鉴定出了10个遗传通路中的32个基因。进一步的基因活性分析将胰腺肿瘤分为4种不同亚型，即鳞状细胞型、胰腺祖细胞型、免疫原型和内外分泌分化异常型。这4种亚型具有不同的生存率、治疗方法和遗传学特征，对胰腺癌临床治疗具有不同的应答率[9]。基于分子分型建立的胰腺癌新分类系统有助于新治疗策略的选择和新药的开发，具有重要的指导意义。然而，胰腺癌基因学的复杂性决定了单一的组学研究很难系统且完全地解释疾病的整体生物学行为，从而进行精准的疾病区分。因此，基因组、转录组、表观遗传组的整合研究可能是开发精确胰腺癌分子分型药物的关键。

五、胰腺癌免疫治疗是精准治疗的雏形

随着基因组测序技术快速进步、生物信息与大数据科学的交叉应用和精准医疗概念的提出，免疫细胞治疗开始步入个体化的精准免疫细胞治疗(precisioncellimmunotherapy,PCIT)时代。PCIT首先借助测序技术对肿瘤细胞的遗传特征进行基因检测，确定差异表达的基因和突变位点等，经过大数据生物信息学计算筛选，从中获得可与患者主要组织相容性复合体(majorhisto







































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