前沿胰腺癌中的微生物菌群抑制机体免疫

3月22日发表于《CancerDiscovery》上的一篇名为“ThePancreaticCancerMicrobiomePromotesOncogenesisbyInductionofInnateandAdaptiveImmuneSuppression.”的研究结果表明，抗生素治疗能够通过消除胰腺癌小鼠模型中肠道和胰脏中的微生物，从而恢复免疫细胞识别癌细胞的能力，减缓肿瘤细胞的生长，并将胰腺癌细胞数量降低50％！

胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率近年来明显上升：据估计，全球每年确诊的胰腺癌病例超过33.7万，在美国，年胰腺癌的发病人数预计有5.5万。虽然发病率不高，但胰腺癌的侵袭性非常强。占外分泌胰腺癌80-90%的侵袭性胰腺导管腺癌（PDA）是最具侵袭性的肿瘤之一，它的进展隐匿，临床症状出现晚，生长迅速，患者通常预后不良，缺乏有效的治疗手段。目前针对胰腺癌的标准疗法为化疗，少数情况下可以手术切除，但晚期患者的五年存活率仅有7%左右。现今胰腺癌已经是第三大癌症死亡原因，因此对胰腺癌的深入研究有着迫切需要。

来自纽约大学医学院及Perlmutter癌种研究中心的研究小组发现，在小鼠和人类中，胰腺癌与正常的胰腺相比拥有更多更丰富的微生物菌群。

肿瘤胰腺中拥有丰富的微生物群

虽然胰腺癌主要是由于KRAS等基因变化的组合导致细胞异常生长而形成，但该研究结果显示，细菌会改变癌细胞周围的免疫环境，而其中有些异常的菌群有促进癌症发生的效果，这是通过对机体的免疫系统造成抑制效果来达成的。拥有这种异常菌群的胰腺癌患者体内的癌细胞生长速度明显比其他患者更快。

在pda承载宿主体内的菌群促进肿瘤进展和瘤内免疫抑制

为此研究人员进行了进一步的实验，结果果然和猜测的没错。胰腺肿瘤中的“坏”细菌会引发免疫细胞检查点-免疫细胞上的传感器在接收到正确的信号时将其关闭。具体而言，包括髓源性抑制细胞（MDSC）的减少，M1型巨噬细胞分化的增加，促进CD4+T细胞的TH1分化以及CD8+T细胞的活化。MDSC是源自骨髓干细胞的异源免疫细胞，在诸如慢性感染和癌症等病理情况下会强烈扩增。MDSC具有强免疫抑制活性，有研究显示，有MDSC高度浸润的癌组织跟患者预后不良和对治疗的耐药性有关。MDSC减少可能有助于癌症治疗。巨噬细胞是种吞噬性细胞，M1型即经典活化的巨噬细胞，它们分泌促炎性细胞因子和趋化因子，并呈递抗原，参与正向免疫应答，发挥免疫监视的功能。TH1分化的CD4+T细胞主要介导细胞免疫和炎症反应，主要分泌白细胞介素-2（IL-2），干扰素（IFN-γ和IFN-α）以及肿瘤坏死因子-β（TNF-β）等。CD8+T细胞则是杀手T细胞，活化后能杀死癌细胞、受病毒感染的细胞以及其他受损的细胞等。重编程后的微环境可能有利于肿瘤治疗发挥效果。这些检查点通常起到防止免疫系统攻击人体自身细胞的作用，但癌细胞会蒙蔽检查点以关闭免疫反应来避免免疫细胞对它的攻击破坏。

而通过使用抗生素，研究人员发现免疫细胞检查点得以恢复，免疫细胞能够重新识别癌症细胞，同时，在消除了这些异常菌群后，胰腺癌的生长速度也逐渐开始减速。实验数据显示，口服抗生素也能使胰岛癌临床试验中失败的免疫疗法检查点抑制剂的效力增加了大约三倍。

每个人都与其体表和体内的数十万亿的细菌和其他微生物共生。不久前，来自以色列和哈佛大学的研究者曾经发现，一部分人体内的细菌可以帮助肿瘤抵抗药物，影响化疗效果。这些可以消除药物作用的微生物就存在于胰腺癌患者的肿瘤中。这项研究提醒我们，肿瘤微环境不仅仅是由人类细胞组成，还受到微生物的影响。而微生物菌群的变化也可能解释了为什么有些人对治疗反应良好，而其他人则没有。

去除菌群也导致PD-1表达的上调，使靶向检查点的免疫治疗成为可能。PD-1是负向调控免疫反应的分子，它是存在于被激活的炎性T细胞（inflammatoryT-cells）上的受体，能与目标细胞上的免疫检查点分子PD-L1结合，引起自身免疫反应，导致T细胞死亡或失活。从机制上来看，PDA微生物菌群通过差异性地激活单核细胞中的部分Toll样受体（Toll-likereceptors），产生耐受性的免疫程序。论文中的数据表明，胰腺癌的内源性菌群促进了PDA的免疫抑制特性。这个发现揭示了肿瘤微环境中的微生物菌群具有成为调节疾病进展的治疗靶点的潜力。我们希望这类新发现能推动对胰腺癌的治疗进展，为胰腺癌患者带来急需的疗法。

参考资料：

[1]ThePancreaticCancerMicrobiomePromotesOncogenesisbyInductionofInnateandAdaptiveImmuneSuppression

[2]Howbacteriacouldprotecttumorsfromanticancerdrugs

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