前沿胖纸的福音，哈佛大学新发现的减肥

虽然一直觉得胖纸萌萌哒，但这次还是要聊下这个忧桑的话题。据预测，到了年美国会有约一半人口过重，中国的情况好点，但也好不到哪去。肥胖有可能会导致一系列身体机能失调甚至疾病，如II型糖尿病、动脉粥样硬化、心血管疾病等等。尽管学术界和工业界都投入了大量资源和精力开发减肥药（真正的药，不是那些号称减肥的保健品），目前市场上的药物只能减重3%~10%，对广大胖胖来说只是杯水车薪，而且，更要命的是这些药还有不少副作用。真正安全有效的减肥药“千呼万唤未出来”，全世界的胖胖们都急切盼望着。肥胖的危害近来，发表在《NeurobiologyofAging》杂志上的一项研究发现，中年肥胖人群的大脑中的白质区域（控制大脑信号传递的连接结构）相比正常体型的人群要衰老10年。换句话说，一个50岁的超重患者其大脑的年龄相当于60岁的正常体型的人。"随着我们大脑的老化，伴随着的是体积的缩小。但是我们不清楚为什么超重的人群白质区域缩小的速度明显高于同龄人"。研究者之一，来自剑桥大学的LisaRonan说道："可能肥胖是造成大脑加速衰老的原因，又或者加速衰老的大脑使得人们容易变胖"。虽然，肥胖导致大脑加速衰老的机制还未阐述清楚，但肥胖带来的弊端已成一个事实。肥胖招人“诟病”之处不单是易使大脑早衰，易引起高血压、糖尿病。更是肥胖阻断胰腺癌化疗疗效，母亲肥胖导致女儿生育能力降低，肥胖女性乳腺癌发生率较高等。肥胖成了当代的顽疾，被各种研究，各种“嫌弃”。肥胖给人们带来阵阵恐慌，因此近年来全世界都掀起了一股减肥的热潮。不少人在初夏之际，信誓旦旦地踏上了减肥大道，制定各种减肥套餐，减肥运动计划，减肥备忘录……如今已经入秋，也不知各位的减肥结果如何。当然这样的事情明年还会出现，毕竟“爱美之心人皆有之”。唐朝以胖为美，现在的美人是入不了皇上眼的。在那个时代，也许只有食不果腹的人才是今天这样纤细的体型。然而当今社会以瘦为美，讲究的是“骨感”。好消息来了！哈佛大学UmutOzcan教授团队最近发表了一系列重量级文章，减肥神药呼之欲出。故事要从瘦蛋白（Leptin，又称“瘦素”，多么美好的名字啊）说起。这是一种调节多项生理指标的蛋白类激素，它与食物摄入、能量释放、繁殖、免疫系统和葡萄糖代谢都密切相关。二十年前，当瘦蛋白首次被发现时，人们觉得治疗肥胖有望了。但到目前为止，以瘦蛋白为靶点的减肥药研发还在奋战中。越来越多的病理学证据表明，肥胖过程中，瘦蛋白的信号会减弱，机体会产生瘦蛋白抵抗。不过科学家暂时还不能完全理解其分子机制。其中一个机制是内质网应激。内质网是一种细胞器，它负责分泌蛋白、胆固醇和磷脂，制造细胞膜。内质网的平衡一旦打破，就会启动一套非常复杂的信号通路——未折叠蛋白反应（UPR，曾获年拉斯克基础医学奖）。作为细胞的防御手段，激活UPR能稳定或重建内质网稳态，对细胞正常的生理过程非常重要。不过持续的内质网应激反应会助长多种疾病，包括II型糖尿病、癌症、动脉粥样硬化、炎症和神经退行性疾病。不久前，Ozcan教授团队证明了下丘脑神经元的内质网应激是形成瘦蛋白抵抗的关键环节，随之而来的就是肥胖。对于老鼠这样瘦蛋白敏感的动物，用4-苯丁酸钠（4-PBA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）可以减轻其体重。但这些化合物药效太弱，对人没什么用。X盒结合蛋白1（XBP1s）的剪接形式是内质网稳态的主要感受器，该团队还研究了XBP1s对瘦蛋白信号的调节作用。基于以上成果，该团队搜索了布罗德研究所（BroadInstitute）的小分子基因表达谱数据库（CMAP），他们要找寻的小分子对基因调控的效果，要与XBP1s过表达的组织或4-PBA/TUDCA治疗后的小鼠组织类似。他们成功锁定了一个分子——雷公藤红素（Cell,,,-），它是潜在的瘦蛋白增敏剂，能减少肥胖小鼠的食物摄入并降低体重。这里有必要科普一下药物研发利器CMAP。CMAP全称ConnectivityMap，是一个由哈佛、剑桥与麻省理工等多个顶级机构构建的基因表达谱数据库，目前收录了一千余个小分子的数据（Science,,,-）。它利用小分子药物处理人类细胞后的基因表现差异，建立一个小分子药物、基因表现与疾病相互关联的生物应用数据库。这个数据库提示了基因、疾病与药物的关联性，对药物研发助力良多。科学家能够用CMAP快速处理基因表达谱的数据，比对出与疾病高关联性的药物，并能够归纳出药物分子可能的作用机制方向。成功应用CMAP的例子很多，简单来说就是有了对某种疾病确证的药物分子A，用A处理不同的细胞系，分析不同细胞系的基因上调、下调情况，并以此为标准。同样测试化合物B、C、D、E……，结果分别于A比对，程序给出打分，分数越接近1，说明该分子与A的药效越接近，分数若是负数，则说明药效可能相反。雷公藤红素由CMAP综合分析了肝脏细胞和下丘脑细胞的六个不同的基因表达数据后得到，它能有效缓解内质网应激和瘦蛋白抵抗。因此，该团队继续以雷公藤红素的基因表达图谱为标杆，继续寻找新的瘦蛋白增敏剂。在CMAP帮助下，该团队成功发现了一个化合物withaferinA，它和雷公藤红素的基因表达图谱非常类似。WithaferinA属于睡茄内酯家族，是一种甾体内酯化合物。它提取自药用植物睡茄（Withaniasomnifera）的叶子、浆果和根部。WithaferinA是睡茄50余种提取物中的一个，这种植物在传统印度医学中被用于治疗癌症、焦虑、衰老、炎症和自身免疫疾病。从4-苯丁酸钠和牛磺熊去氧胆酸到雷公藤红素，再到withaferinA，步步为营。CMAP有点儿意思。另外，吃药什么的都是万般无奈的选择，胖纸们还是管住嘴、迈开腿吧。完成都华西海圻医药科技有限公司国家成都新药安全性评价中心长按







































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