CarT治疗实体瘤路漫漫其修远兮

CAR-T细胞疗法破冰实体肿瘤

至于CAR-T细胞治疗用于实体瘤的效果能否达到像在急性淋巴细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤中达到的70%之高的完全缓解率（近期发表于Lancet.;:-），现在还不能肯定。

但是一项概念验证研究克服了实体瘤的第一个难关。

费城宾夕法尼亚大学的研究者们成功的制造了抵抗胰腺癌的适合的CART-细胞，并输入给6位有难治性疾病的患者，成功的使其中一位患者的一些转移灶消失了。

4位患者发生了疾病进展，2位疾病稳定，分别持续3.7个月和5.3个月。研究还对4位患者的肿瘤代谢活性进行了观察。发现特化适应的T-细胞，即CARTmeso细胞，可转移至患者的肿瘤位点。

该研究的主要作者、宾夕法尼亚大学的医学副教授rGregoryL.Beatty表示，制作针对胰腺癌的CARTmeso细胞是可行和安全的。

Beatty表示“临床放疗等治疗是具有抗肿瘤活性的，但是都很短暂。”

他说道，但是光有CAR技术是不够的，需要联合治疗以加强CARTmeso细胞的有效性及持续时间。

CART-细胞用于胰腺癌

据Beatty，CAR具有靶点-识别端，这通常是抗体的抗原识别域，用来激活T细胞。CAR技术在实体瘤上的识别归因于不能识别肿瘤细胞潜在靶点。

他表示，在过去，CAR针对自身的蛋白，这在正常的细胞中也存在，因此导致了针对靶点，脱离肿瘤的毒性。间皮素是一种膜锚定蛋白，通常存在于间皮细胞中。在该研究中，研究者利用了所有胰腺癌组织都会过表达间皮素（迄今研究发现）这一点。

在该研究中，难治胰腺癌患者利用RNA平台输入1至3×/m2CARTmeso细胞，每周三次。

Beatty报告说，在85%的患者中成功制造出了CARTmeso细胞，54位计划输入的患者有53位成功输入。筛查至治疗的平均时间为41天。6位患者接受了CARTmeso细胞。观察到的不良反应有味觉障碍，腹痛，疲劳。没有发现针对靶点，脱离肿瘤的毒性，细胞因子释放症状不是严重不良反应。

Beatty透露，利用慢病毒平台的研究正在计划中。

另外，据癌症研究所网站，针对间皮瘤和卵巢癌分泌的间皮素的研究正在进行中，二者均对间皮素过表达。间皮素也在三阴性乳腺癌和肺癌中高表达，CART技术在这两个领域中的应用正在探索中。

编译自：AlexanderM.Castellino,PhD,FirstSuccessWithCART-CellsinaSolidTumor,Medscape,June18,

（来源：医脉通-06-19）

细胞存活超过六周且无明显毒性反应

在ASCO年四月的快报上报道了Car-T细胞治疗实体瘤的一个临床结果。这个由Baylor医学院NabilAhmed医生主导的临床实验共招募了17位复发的Her-2阳性肉瘤病人。Car-T细胞是针对Her-2设计。给药从细胞/每平方米体表面积的起始剂量开始一直升到细胞/每平方米体表面积，没有发现显着的药物毒性。在所检测的9位患者中有7位病人血液中检测到Car-T细胞存活超过六周的证据，这9位病人的给药剂量都大于细胞/每平方米体表面积。这些病人在接受Car-T疗法时均未接受其他疗法，中位总存活期为10个月，其中一位病人观察到肿瘤超过90%坏死的临床表现。

目前肿瘤免疫治疗的最热门话题无外是抗PD1/PDL-1抗体和Car-T细胞了。前者已经在黑色素瘤和非小细胞肺癌领域获得FDA认可；Car-T细胞在治疗急性淋巴细胞白血病领域取得了前所未有的疗效，获得FDA的上市许可应该是在不远的将来。Car-T治疗血液性癌症的前景普遍看好，因为血液性肿瘤的靶点好（CD19、CDCD30、CD33），这些药靶已经在抗体制药上取得了成功。在Car-TCD19治疗急性淋巴细胞白血病的领域，无疑宾西法尼亚大学Car-T细胞先驱CarlJune医生领导的团队居领先地位，而Car-T细胞治疗实体肿瘤依然还在摸索阶段。在实体肿瘤的药靶上，Her-2、EGFR、VEGGR-2是比较公认的选择，因为抗体药和小分子药均在这几个分子靶标上取得了成功。其他靶标有CEA、Mesothelin、GD2等。在Car-T细胞治疗实体肿瘤的进展中，目前还只是考虑安全性和Car-T细胞的给药周期与剂量。两年前CarlJune医生发表了两例用Car-T细胞针对Mesothelin治疗实体瘤的临床实验报道，主要是安全性和Car-T细胞的药代动力学实验。这两个患者不仅安全，而且Car-T细胞一次静脉给药，基本上在两三个月都能测到Car-T细胞的存活证据。

以上的靶向Her-2的Car-T细胞治疗Her-2阳性肉瘤的临床实验虽然样本量较小，病人总数只有17例，但所有受试者基本安全。Car-T细胞存留期超过六周，虽然有效性还远不到可以评估的地步，但是安全性结果还是鼓舞人心的。在Car-T细胞的开发过程中，安全性问题几乎让这疗法胎死腹中。早期的安全性有超敏反应，这种反应若不能及时应对则是可以致命的。FDA一度也因此中止了Car-T细胞的临床实验。

除了超敏反应，白细胞介素风暴症“Cytokinesreleasestorm”是Car-T细胞疗法的第二个安全性问题，在第一位经由Car-TCD-19疗法治疗成功的儿童身上，一度白细胞介素六（Interleukin-6）的血液浓度倍于正常值，病人高烧不退，幸好CarlJune医生知道有一个抗Interleukin-6抗体，用过之后高烧控制，否则这个实验恐怕又会被FDA喊停。

在新药开发上，安全性是第一道坎，所以这个报道是令人鼓舞的。至于有效性，尚难评估，一是样本量太小，二是那例发现肿瘤坏死的病例尚无Car-T细胞在肿瘤内浸润的资料。Car-T细胞治疗实体瘤还有许多的坎，比如药靶，比如Car-T细胞进入肿瘤的量等。不过，基本安全的报道总算让一些致力于Car-T细胞治疗实体瘤的研发者和公司松了一口气。万事开头难，过了安全性这一关，后面的路就能继续走下去。

Car-T细胞疗法治疗血液肿瘤已经是过了“Proofofconcept”阶段，而在治疗实体瘤上还是刚刚起步。宾西发尼亚大学的CarlJune医生是先驱也是领先者。目前这个领域还算较新，主要的大学和研究院为宾西发尼亚大学宾、Baylor医学院、NCI、SloanKetteringmemoryCancerCenter、MDAndersonCancerCenter和西亚图的华盛顿大学。中国的医院也起步不晚。虽然Car-T细胞疗法治疗血液性肿瘤已传捷报，而治疗实体瘤则是抗癌的主战场，一个八仙过海各显神通的格局值得期待，无论谁率先冲线，对千千万万实体肿瘤患者来说都是福音。

(美中药源/裘峻/05/20)

CAR-T疗法实体瘤临床一期数据

随着科学家对人类免疫系统研究的深入，免疫疗法已经成为人类未来对抗癌症的新希望。而CAR-T疗法则是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。CAR-T疗法全称嵌合抗原受体疗法，是通过体外培养患者的T细胞，并使用特定肿瘤抗原对其进行修饰再回输至患者体内以达到靶向杀灭肿瘤细胞的一种疗法。现有研究表明，这种疗法在治疗白血病等非实体瘤方面表现出极高的治疗效果。然而，非实体瘤仅仅是众多癌症中较小的一部分，在治疗实体瘤方面，CAR-T疗法还需要进行更多的研究。

在诺华-宾大此次进行的临床一期研究中，研究人员使分离获得的T细胞识别一种名为间皮素（mesothelin）的蛋白，这种蛋白在多种实体瘤中都为高表达。研究人员在五名患者身上测试了这种名为CART-meso的新疗法，其中两人患有卵巢癌、两人患有上皮间质瘤（一种肺癌）、另有一人患有胰腺癌。这五名患者此前接受过多种疗法，均告无效。

在此次临床一期研究中，五位受试患者在接受治疗时出现了败血症、气短以及白细胞水平升高等副作用，但研究人员并未观察到重大的副作用事件发生。而直到患者接受T细胞回输后的第28天，患者体内仍然可以检测到这种修饰后T细胞的存在，同时还有迹象显示这些T细胞已经开始向肿瘤部位富集。负责这一研究的宾大教授Dr.JanosTanyi表示这些结果表明，至少到目前为止，对于实体瘤来说CAR-T疗法的安全性是有保证的。另一方面，影像学手段显示其中一名患者体内的实体瘤体积出现萎缩的迹象，而另外一名肺癌患者肺部的恶性细胞出现减少的迹象。这与之前CAR-T疗法在白血病等非实体瘤癌症方面的治疗效果有段距离。这一早期研究暗示，CAR-T疗法在实体瘤治疗方面或许还有更长的路要走。

此外，由于间皮素也存在于正常组织细胞中，因此在实验中研究人员在患者的心脏组织等健康组织处也检测到了这些修饰后T细胞的踪迹，不过目前尚没有数据表明这些细胞会造成明显的细胞毒性。科学家们目前仍然在继续这一研究，以期得到更准确的结果。

(来源：生物谷-04-21)