胰腺癌中淋巴结转移率的临床应用价值

本文原载于《中华消化外科杂志》２０１５年第８期

淋巴结转移是影响胰腺癌患者预后的重要因素之一，能反映胰腺癌的恶性生物学行为。胰腺癌淋巴结转移具有发生早、转移率高等特点。相比单纯的淋巴结转移状态，淋巴结转移率（ｌｙｍｐｈｎｏｄｅｒａｔｉｏ，ＬＮＲ）因能反映淋巴结转移程度而具有更大的临床应用前景。本文就胰腺癌ＬＮＲ的潜在临床应用价值作一总结。

1淋巴结转移与胰腺癌

胰腺癌恶性程度高，预后差，是危害人类健康的恶性顽疾［１］。手术根治性切除是唯一可能治愈胰腺癌的手段，然而即使患者接受根治性切除，其５年生存率仍低于２０％［２］。多项研究结果发现：多种因素影响了胰腺癌患者根治性手术切除的疗效，包括肿瘤大小、分化程度、淋巴结转移、神经侵犯、脉管癌栓以及术后辅助治疗等，而淋巴结转移与根治性切除术后复发与转移密切相关，是影响胰腺癌患者预后的最重要因素［３－６］。

胰腺癌淋巴结转移具有发生早、发生率高、预后差等特点［７－９］。（１）发生早：小胰癌（肿瘤直径＜２ｃｍ）的ＬＮＲ高达４０％（１２／３０）［８］。日本胰腺病协会（ＪＰＳ）报道８２２例小胰癌患者资料，其中３０６例（３７．２％）患者发生淋巴结转移，７．７％的患者已转移至第３站淋巴结。（２）发生率高：胰腺癌ＬＮＲ为５９．９％（７９／１３２）。笔者对２０例Ｔ２期胰头癌患者扩大淋巴结清扫标本进行淋巴结角蛋白免疫组织化学检测，发现５７枚淋巴结存在微转移，淋巴结的总转移率高达８０％［８］。（３）预后差：无淋巴结转移胰腺癌患者中位生存时间为１６．８个月，而有淋巴结转移患者中位生存时间为９．９个月（Ｐ＜０．０５）［９］。国外研究结果表明：淋巴结状态是影响胰腺癌患者长期生存的重要因素之一，淋巴结阴性患者５年生存率为３０％～５７％，而淋巴结阳性患者仅为０～７．７％［１０］。

淋巴结转移是影响胰腺癌患者预后的重要因素，然而单纯的淋巴结转移状态（即是否存在淋巴结转移）并不能反映淋巴结转移程度。２０１４版美国国立综合癌症网络（ＮＣＣＮ）指南的ＴＮＭ分期中，Ｎ分期仅包括Ｎ０期（淋巴结阴性）和Ｎ１期（淋巴结阳性）。该分期系统并未能对胰腺癌患者的预后进行准确评估。例如，当淋巴结检出数目同为２０枚时，具有１枚阳性淋巴结患者和１０枚阳性淋巴结患者的淋巴结转移程度和预后是不同的；当阳性淋巴结同为５枚时，淋巴检出结数目为５枚和淋巴检出结数目为３０枚所代表的淋巴结转移程度也不同。因此，需要更为全面的指标以综合反映阳性淋巴结数目和淋巴结检出数目。

　　ＬＮＲ即阳性淋巴结数目除以淋巴结检出数目，其将阳性淋巴结数目和淋巴结检出数目均纳入评价，更能有效地反映淋巴结转移程度。目前许多学者对ＬＮＲ在胰腺癌分期和预后中的价值越来越重视，然而ＬＮＲ界值的不确定性及淋巴结检出数目的影响限制了其广泛应用。

2指导治疗

淋巴结转移能反映胰腺癌的恶性生物学行为，而ＬＮＲ更能反映胰腺癌的恶性程度。由于ＬＮＲ比单纯的淋巴结转移状态和阳性淋巴结数目更能反映疾病严重程度和预后，因此，ＬＮＲ更应纳入分期系统以指导临床的诊断与治疗。对于术前怀疑ＬＮＲ高的患者，术中可考虑相应地扩大淋巴结的清扫范围，或术前先行新辅助化疗，待肿瘤降期后再考虑手术治疗。对于术后病理学检查证实ＬＮＲ高的患者，应联合术后辅助治疗，或者使用更为激进的辅助治疗方案，同时应加强术后随访，制订个体化的随访计划。

Ｋｉｍ等［１１］分析了１２４例Ｔ３～４期或淋巴结转移阳性、接受根治术的直肠癌患者的临床资料，所有患者常规行术后辅助放化疗。该研究多因素分析结果表明：ＬＮＲ以０．２为界值，ＬＮＲ与患者预后存在密切联系，而淋巴结转移状态与预后却无关。Ｌｉ等［１２］回顾性分析１８６例行Ｄ２根治术的局部晚期胃癌患者的临床资料，术后常规接受放化疗或者单纯化疗。该研究结果表明：对于ＬＮＲ＞０．６５的患者，放疗能显著延长患者无瘤生存时间。Ｍｏｕｇ等［１３］分析了１５１４例行根治术的结肠癌患者的临床资料，发现术后辅助化疗只能改善ＬＮＲ为０．０５～０．１９患者的生存时间。目前胰腺癌中关于ＬＮＲ对诊断与治疗策略指导的研究较少，需要通过循证医学方法以进一步明确ＬＮＲ与辅助治疗及随访策略的关联。

3预后评估

淋巴结转移是胰腺癌恶性生物学特性的重要表现，是肿瘤分期的重要内容，也是影响肿瘤患者预后的重要因素。２０１５版ＮＣＣＮ胰腺癌指南的ＴＮＭ分期中，Ｎ分期仅考虑了淋巴结转移状态，而忽略了淋巴结转移数目及程度。淋巴结转移数目对肿瘤患者的预后有重要影响，多种实体肿瘤已将淋巴结转移数目纳入到ＴＮＭ分期。２０１４版ＮＣＣＮ胃癌指南的ＴＮＭ分期中，Ｎ分期包括Ｎ０期（无淋巴结转移）、Ｎ１期（１～２个区域淋巴结转移）、Ｎ２期（３～６个区域淋巴结转移）和Ｎ３期（≥７个区域淋巴结转移），其中Ｎ３期又分为Ｎ３ａ期（７～１５个区域淋巴结转移）和Ｎ３ｂ期（≥１６个区域淋巴结转移）。ＬＮＲ既考虑到了淋巴结转移状态和阳性淋巴结数目，又兼顾到了淋巴检出结数目的影响。因此，ＬＮＲ是对胰腺癌进行准确分期和预后评估的更佳指标。

Ｐｏｍｉａｎｏｗｓｋａ等［１４］回顾性分析了７２例行Ｗｈｉｐｐｌｅ手术切除的胰腺癌患者中淋巴结转移对预后的影响。该研究发现淋巴结转移状态对胰腺癌患者预后没有影响，而ＬＮＲ是除切缘情况、分化程度和肿瘤大小之外的独立危险因素。Ｒｏｂｉｎｓｏｎ等［１５］前瞻性分析１３４例行根治性胰十二指肠切除术的胰腺导管腺癌患者的临床资料，总结该组患者的淋巴结转移状态及ＬＮＲ对预后的影响，该研究发现淋巴结阴性和阳性患者的５年生存率分别为５５．６％和１２．９％；进一步以０．１５为界，发现ＬＮＲ＞０．１５的患者预后明显更差，５年生存率明显降低。这提示ＬＮＲ对根治性胰腺癌术后患者预后的评估优于淋巴结转移状态。复旦大学胰腺肿瘤研究所回顾性分析２０１０年２月至２０１１年９月１６７例行胰腺癌根治术患者的临床资料，该研究发现：与无淋巴结转移患者比较，有淋巴结转移患者的风险系数为１．５８，阳性淋巴结数目为０、１～２枚和≥３枚患者的中位生存时间分别为１６．８个月、１３．６个月和７．９个月，与淋巴结转移阴性患者比较，ＬＮＲ＜０．２的风险比为１．３４，ＬＮＲ≥０．２的风险比为１．８０［９］。因此，ＬＮＲ是评价根治性切除胰腺癌患者预后的良好指标，并且ＬＮＲ较淋巴结状态更能预测胰腺癌的预后。

4界值判断

虽然ＬＮＲ比淋巴结转移状态更能反映淋巴结的转移程度和患者预后，但目前尚无公认的ＬＮＲ界值。各项研究采用的界值亦存在很大的差异，有的研究中甚至存在多个界值点，这限制了ＬＮＲ在临床上的广泛应用［１６］。学者们尝试用各种方法来确定ＬＮＲ，包括参考其他研究报道、人为判定、ＲＯＣ曲线法等，目前以ＬＮＲ＝０．２作为研究界值应用最为广泛。Ｓｌｉｄｅｌｌ等［１７］分析了美国医疗保险监督、流行病学和最终结果（ＳＥＥＲ）数据库中淋巴结转移阳性患者的预后影响因素，发现以０．２和０．４为界，ＬＮＲ＞０～０．２，患者生存时间为１５个月；ＬＮＲ＞０．２～０．４，患者生存时间为１２个月；ＬＮＲ＞０．４，患者生存时间为１０个月；因此，得出ＬＮＲ是影响胰腺癌患者预后的主要因素之一。Ｒｏｂｉｎｓｏｎ等［１５］发现以０．１５为界，ＬＮＲ＞０．１５的患者预后明显差于ＬＮＲ≤０．１５的患者。笔者前期研究结果发现：ＬＮＲ以０．２为界值或０．４为界值，其风险比均大于淋巴结转移状态（阳性淋巴结风险比为１．６１，ＬＮＲ≥０．２风险比为１．７４，ＬＮＲ风险比≥０．４为２．４２），这表明了ＬＮＲ较单纯的淋巴结转移状态有更好的预后指导价值［１８］。因此，ＬＮＲ虽然较单纯的淋巴结转移状态更能反映淋巴结转移程度，但由于目前尚无统一、公认的界值而无法取代淋巴结转移状态。这需要强有力的循证医学依据来筛选ＬＮＲ界值。

5淋巴结检出数目

淋巴结检出数目，即病理学检查报告的淋巴结检出总数，取决于外科医师对区域淋巴结的清扫程度和病理科医师对淋巴结标本的标准化处理［１］。淋巴结检出数目可影响病理淋巴结状态评估的准确性，是影响ＬＮＲ的重要因素。Ｓｃｈｗａｒｚ和Ｓｍｉｔｈ［１９］回顾性地分析了ＳＥＥＲ数据库的资料，发现淋巴结检出数目对ＬＮＲ及患者预后有重要影响，当淋巴结检出数目＞１５枚时，ＬＮＲ明显增高，相反，淋巴结检出数目≤１５枚时，ＬＮＲ则下降。进一步研究发现，当淋巴结检出数目≤１５枚时，ＬＮＲ与淋巴结检出数目成正比；无论淋巴结状态为阴性或阳性，患者的预后都与淋巴结检出数目密切相关，尤以无淋巴结转移患者更为明显。因此，该研究推荐胰腺癌根治术后最低淋巴结检出数目为１５枚。复旦大学胰腺肿瘤研究所前期研究结果显示：胰腺癌根治术后淋巴结检出数目＞１２枚的患者中位生存时间为１８．３个月，淋巴结检出数目≤１２枚的患者中位生存时间为１７．４个月；另外，当淋巴结检出数目＞１２枚时，淋巴结转移阴性患者的预后明显优于淋巴结转移阳性的患者，这些结果表明淋巴结检出数目对患者预后及分期评估存在重要影响［９］。ＬＮＲ在临床上的应用需基于公认的最低淋巴结检出数目。因此，胰腺癌根治性切除术标准的淋巴结清扫范围，应获取１５枚以上的淋巴结；新辅助治疗后的患者，获取淋巴结数目可少于１５枚［１］。

随着手术技术的改进，胰腺癌根治术患者远期生存率改善却不明显，术后局部复发是导致患者死亡的重要原因。鉴于胰腺癌淋巴结早期转移和发生率高的特点，以淋巴结清扫为目的的胰腺癌根治术逐步进入视野［２０］。目前对于是否行扩大根治术尚存较大争议。以胰头癌为例，２０００年后国外学者进行了多项前瞻性的临床试验，结果表明：与标准的淋巴结清扫范围比较，扩大淋巴结清扫范围不能改善患者预后，而是否增加胰液漏、术后胃排空障碍等术后并发症观点不一致［２１－２２］。Ｄａｓａｒｉ等［２３］通过Ｍｅｔａ分析总结了５项前瞻性临床对照研究，其中扩大清扫组２７６例，标准清扫组２７０例，该研究结果发现，扩大清扫组虽能获得更多的淋巴结检出数目，但并不能改善患者预后（风险比＝０．８８，Ｐ＞０．０５），反而增加了术后并发症（相对危险度＝１．２３，Ｐ＜０．０５）。针对胰腺癌淋巴结清扫范围，依据上述研究结果，ＮＣＣＮ、ＪＰＳ、中华医学会胰腺外科学组等国内外学术团体制订的指南中均不建议常规进行扩大的淋巴结清扫。

6小结

ＬＮＲ综合了阳性淋巴结数目和淋巴结检出数目两个因素，更能反映胰腺癌淋巴结转移程度和恶性生物学行为，其在指导分期和临床决策上已显示出了良好的应用前景。然而由于受淋巴结检出数目和界值不确定性等因素的影响，目前尚无法取代淋巴结转移状态和阳性淋巴结数目，尚需通过大规模的样本量以及强有力的循证医学依据来进一步证实和挖掘其潜在临床应用价值。

参考文献(略)

（收稿日期：２０１５-０５-３０）

（本文编辑：张玉琳）

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