中晚期胰腺治疗新希望让胰腺癌细胞死于

胰腺癌因为“难发现、易转移、难治疗”这三大特点，所以被称为“癌中之王”。不到5%的患者能够存活超过5年。陈汝福教授教授团队长期致力于胰腺癌治疗临床和基础研究，做了大量的工作，并取得了令人惊喜的结果。

近期我们课题组发现特殊谷氨酰胺（Gln）途径—非经典Gln代谢在胰腺癌进展过程中扮演关键作用，而对于其他肿瘤细胞或正常细胞无关紧要，因此Gln代谢模式改变将成为治疗胰腺癌关键靶点。该代谢途径调节细胞内活性氧（ROS）代谢，而ROS与放疗敏感性密切相关。我们首先通过Gln缺少和补救实验证实Gln对PCSCs干性维持至关重要；然后分别给予外源性经典和非经典Gln代谢中间产物α酮戊二酸（αKG）和草酰乙酸(OAA)，实验证明OAA而非αKG促进PCSCs干性维持和ROS降低；再通过RNA干扰GOT1和GLUD1等实验发现干扰GOT1而非GLUD1明显降低PCSCs干性维持和升高ROS含量，增强放疗敏感性；体内外实验证实Gln酶抑制剂Zaprinast和BPTES配合放疗明显有效抑制胰腺癌体内外生长。因此结果表明胰腺癌Gln代谢重编程通过促进PCSCs干性维持和降低细胞内ROS，增强放疗抵抗。Zaprinast和BPTES有可以作为临床降低抗氧化剂辅助放疗或化疗杀死胰腺癌。

Inhibitionofglutaminemetabolismcounteractspancreaticcancerstemcellfeaturesandsensitizescellstoradiotherapy.Oncotarget,,6(31):-

与我们思路相似的是，美国杜克大学的研究人员发现了肾细胞癌的一个有用靶标。年2月1日他们在《CancerResearch》发表的一项研究表明，这些癌症能够以一种方式改变代谢，这种方式使癌细胞对外界的一种营养物(称为胱氨酸)成瘾。通过剥夺癌细胞的胱氨酸，研究人员能够在这种疾病的小鼠模型中，触发一种形式的细胞死亡，称为细胞坏死。胱氨酸负责维持高水平的抗氧化剂——消除ROS;所以，当研究人员去除了这种营养物时，癌细胞基本上死于它们自己的“ROS”之手。CystineDeprivationTriggersProgrammedNecrosisinVHL-DeficientRenalCellCarcinomas.CancerRes.Apr1;76(7):-

　　另一重要研究近期在线发表在Cell上，降低胰腺癌细胞中抗氧化剂的含量可以帮助杀死它们，这意味着对这种“癌中之王”的全新治疗方法。

　　该研究集中在NRF2的蛋白上，这是一个氧化还原平衡的一个主调节器。这意味着它是一个开关，可以调整并打破癌细胞中氧化和减少的微妙平衡。当NRF2活跃时，细胞合成化学物质谷胱甘肽，这是一种重要的抗氧化剂。但是降低NRF2活性或者敲除它却可能带来麻烦的。首先它是一个转录因子，转录因子很难被药物所靶向。另外它除了促使生产谷胱甘肽以外，还调节数百个不同的基因，不可能从细胞中删除它而不影响其它过程。

NRF2PromotesTumorMaintenancebyModulatingmRNATranslationinPancreaticCancer.Cell.Jul27.

　　研究小组看到缺乏NRF2时，会导致自分泌的表皮生长因子受体（EGFR）信号通路的缺陷以及特殊翻译调控蛋白的氧化，在胰腺癌细胞中mRNA翻译的受损。重要的是，在正常胰腺细胞中蛋白质合成不受影响。这意味着科学家们可以寻找一种方法来减少抗氧化剂，蛋白质合成将只在癌前和恶性细胞中受影响。

　　研究团队提出了两种药物的鸡尾酒疗法，其中一种药物AKT抑制剂旨在抑制促成蛋白质合成的翻译起始。另一种药物BSO抑制了谷胱甘肽合成。在胰腺细胞还是胰腺癌模式小鼠中都对胰腺癌有潜在的抑制作用，这代表了一种很有前途的疾病治疗策略。胰腺癌小鼠模型中两种药物的协同效应，证实了通过降低癌细胞抗氧化剂水平来杀死癌症这一概念。

　　综合上述研究我们认为降低氧化剂在胰腺癌治疗非常有前景，但是目前寻找肿瘤特异的降低氧化剂是临床应用的关键，为此我们课题组将继续深入研究。