楼文晖教授胰腺神经内分泌肿瘤肝转移的诊

韩序楼文晖医院

　　胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrinetumors，pNETs）是消化道NETs中常见的类型，发病率约为5-20/万，总体潜在恶性，约占胰腺肿瘤的1%～5%，胃肠胰神经内分泌肿瘤的20%～38%。男女发病率无明显差异，任何年龄段均可发病，30～60岁出现高峰。近年的流行病学调查发现神经内分泌肿瘤并不罕见，患病率居消化道恶性肿瘤第二。在过去30年间，pNETs的发病率和患病率提高约5倍。大多数pNETs为散发性，其致病因素尚不明确；少部分pNETs由遗传性内分泌病导致，包括多发性内分泌瘤综合症（MEN）-I型和II型、vonHippel-Lindau综合征、结节性硬化症及多发性神经纤维瘤等。

　　pNETs生物学行为通常属于潜在恶性或恶性，常发生远处转移。流行病学分析指出超过60%的pNETs在诊断时已属于晚期。有研究提示pNETs患者5年总生存率约为40%-60%，其中胰岛素瘤5年生存率为97%，而转移性无功能性pNETs仅为30%。无功能性pNETs较功能性pNETs临床上容易出现侵袭性转移，部分原因是无功能性pNETs没有血清特异性激素水平的升高引起的激素综合症，临床不易早期发现；另一方面，无功能性PNETs的生物学行为可能更为恶性。此外，功能性pNETs除了胰岛素瘤，其它类型肿瘤的生物学行为也常为恶性，术后仍易发生肝转移。肝脏是pNETs最常见的转移部位。行R0/R1切除术后的NF-pNETs患者也易出现复发转移，复发转移高峰约在术后2年。

　　pNETs的病因、发病机制及复发转移机制仍未完全阐明。有研究发现对染色质结构起调控作用的ATRX-DAXX和多发性内分泌肿瘤1型（MEN-1）基因，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路相关基因的突变共同参与了pNETs的发生和发展。这些突变基因主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和替代性端粒延长机制激活等表观遗传学的异常改变使染色体变异以及pNETs相关信号通路的异常激活引起pNETs肿瘤形成和侵袭转移。

　　年，WHO对于神经内分泌肿瘤重新予以命名和分类，根据核分裂相和Ki-67增殖指数将其分为神经内分泌瘤（neuroendocrinetumor,NET,G1和G2）和神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinoma,NEC,G3）。以往将pNETs分为良性和恶性两类，现在普遍认为除直径0.5cm的无功能微腺瘤外，其余pNETs都具有恶性潜能；并且，许多复发转移灶的WHO分级与原发灶不一致，分级出现了上调。另外，一些镜下形态学分化良好的pNETs因为较高的Ki-67增殖指数（20%）被划分到G3中，但往往生物学行为良好，许多学者认为这类患者应被定义为高增殖活性的pNETs。嗜铬粒蛋白A（CgA）、突触素（Syn）和生长抑素受体2A（SSTR2A）、生长抑素受体5（SSTR5）等常用的免疫组织化学染色可以确定pNETs的神经内分泌分化，pNETs及其转移瘤通常表达胰岛因子-1（ISL-1）,胰十二指肠同源盒基因-1（PDX-1）等标记物。

　　美国癌症联合会(AJCC)和欧洲神经内分泌肿瘤协会（ENETs）均提议出自己的pNETs临床TNM分期。许多研究证实ENETs和AJCC临床分期与肿瘤生物学行为均有较好的相关性，两者的效价基本没有差异。一些研究指出pNETs肝转移的临床病理学危险因素有：较高的Ki-67指数，WHO分级和TNM分期，同时性肝转移，肝转移灶基线肿瘤负荷，CgA基线水平，循环肿瘤细胞（CTC）基线数量，针对肝转移灶的综合治疗方案等。其中，Ki-67指数、WHO分级较高提示肿瘤增殖活性较高，具有较强的侵袭转移能力；TNM临床分期较高表明肿瘤已具有侵袭转移的能力；同时性肝转移较异时性肝转移，肝转移灶基线肿瘤负荷较大；循环CgA水平和CTC数量均与肿瘤负荷和肿瘤细胞生物活性呈正相关，CgA的临床应用价值已经有许多文献证实，而CTC的临床应用价值仍待进一步研究证实；针对肝转移灶的综合治疗方案的合理性则是决定了患者肿瘤细胞对治疗的反应率，肝转移灶的综合治疗方案包括针对肝转移灶的手术和局部治疗，全身靶向药物治疗、全身化疗、放射性核素治疗以及肝移植等。但是由于肿瘤异质性和较低的发病率，pNETs肝转移危险因素的预测效能仍需大中心多样本的验证。另外，除了胰腺原发灶，我们推荐尽可能获得肝转移灶的详实病理信息，肝转移灶多点活检用来确定Ki-67指数，能够更好服务于后续综合治疗和预后判断，最终让患者临床获益。常规影像学联合功能成像方法（生长抑素受体闪烁成像技术SRS，Ga68PET-CT）可以用来确定pNETs肝转移灶的可切除性，并可以明确是否存在pNETs肝外转移灶。　

　　现阶段针对晚期pNETs的综合治疗仍存在许多争议。近年来，多学科综合治疗（MDT）理念正越来越多被广大医师接受并应用到临床实践中，MDT不仅意味着多种治疗手段，更意味着在pNETs患者的每个治疗阶段，通过多学科合作，选择最为合理的个体化治疗策略。国外资料显示多学科诊疗中心与GEP-NETs患者生存期改善相关。在“优秀中心”治疗的转移性GEP-NETs患者中位生存期更长。pNETs治疗需要MDT，因为该疾病复杂、多样，并有不同的疾病进程，单个医生可能没有经验或资源用于pNETs诊断和优化治疗；与其他常见恶性肿瘤的治疗有明显不同，在pNETs患者的诊断、分期和治疗过程中，需要涉及多学科专业技能。

在MDT指导下的pNETs肝转移的治疗手段主要包括以下方面：

（1）肝转移的手术治疗：

　　肝脏是pNETs最容易出现远处转移的部位，如果手术能切除绝大部分转移灶除（90％的病灶），可考虑原发灶和肝转移灶同期或分期切除。在分期切除情况下，先行原发灶切除或肝转移灶切除未有定论。另外，单独切除原发灶是否能让患者生存获益仍未阐明。拟行肝转移灶切除时，应满足以下条件：分化好的G1/G2肿瘤，无远处淋巴结转移和肝外转移，无弥漫性腹膜转移等。肝转移灶切除的患者5年生存率为47％-76％，高于未切除者的30％-40％，但切除后的复发率可达76％，且多数于二年内复发。因此对此类患者，笔者认为应在手术切除后给予适当的治疗，预防复发。

（2）肝转移的局部治疗：

　　包括肝局部射频消融、经肝动脉栓塞化疗、选择性内放射治疗等局部治疗手段可用于控制肝转移灶，有效减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，从而改善患者的生活质量。有证据显示肝脏的局部治疗相比于全身药物治疗能够延长pNETs肝转移患者的肿瘤无进展生存率（PFS），但对总生存率无影响。目前尚无大宗前瞻性研究证明针对肝脏的局部治疗可改善患者的预后，但在临床实践中，这些局部治疗通常会与全身治疗联合应用。

（3）肝移植：

　　肝移植是治疗pNETs肝转移的手段之一，但指征需严格掌握。肝移植的指征是pNETs伴不可切除的肝脏多发转移灶，无肝外转移和区域淋巴结转移；原发灶可完整切除，活检肿瘤Ki％（Ki％预后更好）；存在无法用药物控制的、影响病人生活质量的症状；无肝移植禁忌证。

（4）转移性pNETs的全身药物治疗：

　　a）生长抑素类药物：生长抑素类药物通过抑制IGF/PI3K/AKt/mTOR信号通路来达到作用，治疗pNETs的客观有效率不到10％，但疾病控制率可达50％-60％。大量回顾性研究以及随机的前瞻性研究表明，生长抑素类药物可用于进展缓慢的pNETs（G1/G2），谨慎用于生长抑素受体阳性的pNEC（G3）的治疗，且副作用相对较小。

　　b）分子靶向药物：前瞻性临床研究研究表明舒尼替尼和依维莫司对晚期和转移性pNETs具有较好的疗效及耐受性。舒尼替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂；依维莫司是口服的mTOR抑制剂，前者作用于c-kit、VEGFR1/2/3在内的多靶点，后者通过抑制IGF/PI3K/AKt/mTOR信号通路来达到作用。二药均可显著延长pNETs的PFS，但由于III期RCT出于伦理要求的进展后交叉，会影响两组总生存期的差异。选择何种药物，主要看患者的合并症，如心血管疾病和肺部疾病。

　　c）化疗：在晚期高Ki67指数的pNETs中可选择化疗，链脲霉素联合5-FU和/或多柔比星治疗的证据最为充分，客观有效率为35％-40％。一些小样本的回顾性研究提示，替莫唑胺单药或联合卡培他滨或联合贝伐珠单抗对转移性pNETs也有一定疗效。5-Fu或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案也可以作为pNETs二线治疗的选择。

（5）转移性pNETs的放射性核素治疗：

　　利用放射性标记多肽类似物进行多肽受体靶向放射性核素治疗（PRRTs），对于手术无法切除获晚期转移性pNETs患者来说是一种新的治疗方法。主要机理是将放射性核素结合到SSA多肽上，后者可以结合到肿瘤细胞表面的多肽受体，从而对肿瘤实行靶向攻击。目前，临床试验证实Lu标记的生长抑素类似物多肽介导的放射性核素治疗（Lu-DOTA-octreotatePRRTs）能够显著延长转移性/晚期pNETs患者的无肿瘤进展生存期并改善客观缓解率。另外，In-DTPA-octreotide以及(90)Y-DOTATOC/(90)Y-DOTATATE等放射性核素治疗也取得一定疗效。

　　对于肝转移灶无法根治性切除的pNET患者，可每3个月随访一次，若病情稳定，尤其是G1pNETs，可延长至6-12个月。随访内容包括CT/MRI、CgA/NSE及其他特异性生化指标。若初始检查阳性，SRS及PET也可以用于随访，建议于术后18-24个月后进行。患者的预后主要取决于患者基线水平的临床分期、原发灶肿瘤和肝转移灶病理分级以及针对肝转移灶的综合治疗方案，前两者临床医师无力改变，而针对肝转移灶的综合治疗方案对患者的影响十分深远，远处转移pNET患者的预后差异很大，中位生存期从33-78个月不等。因此，多学科协作诊疗团队（MDT）的指导对于改善患者的临床预后有着重要的意义。

专家简介：

　　楼文晖，主任医师，博士研究生导师。医院普外科副主任、外科中心实验室主任。长期从事胰腺肿瘤、胃肠道肿瘤和消化道神经内分泌肿瘤诊断和治疗。现任中华医学会第十七届外科委员会委员，全国青年委员会副主任，上海医学会普外科分会侯任主委，中国医师协会外科分会全国委员、中华医学会外科学分会胰腺外科学组委员；中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员，上海医学会大外科分会委员兼秘书，上海胰腺外科学组副组长。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

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