胰腺癌居然和脂肪有关？

胰腺癌居然和脂肪有关？

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预后最差的“癌症之王”居然和脂肪有关？这到底是怎么一回事呢？

当今社会，肥胖问题日益严重，对卫生系统的影响远大于原来的预期，因为研究者们发现，肥胖是肿瘤发生、发展的一大风险因素。胰腺导管腺癌这一类的癌症都与肥胖有着一定的联系。那么脂肪到底是如何影响癌细胞的呢？

要知道，肥胖是体内脂肪积聚过多而导致的，肥胖不仅会影响人体的健康，还会对人的心理产生潜在的危害。而癌症的一个标志是炎性微环境，但肥胖个体中周围结缔组织（基质）的改变如何影响癌症的发生和发展目前并不明确。一项最新的国外试验发现，肿瘤周围的脂肪细胞促进肿瘤的发生和发展的机制。

胰腺肿瘤形成涉及到明显的组织结构畸变。这种结构畸变是由于包含消化酶的腺泡细胞被破坏，免疫细胞浸润，强烈的纤维化反应（即纤维化，肿瘤周围形成过量的结缔组织或胶原蛋白），以及高水平的胞外基质材料沉积。肥胖个体的癌病灶通常含有更多的脂肪细胞。然而，胰腺癌在这些脂肪细胞的功能仍不清楚。

实验过程中发现脂肪细胞、免疫细胞和胰腺星状细胞通过IL-1β和AT1血管紧张素受体驱动嗜中性粒细胞聚集到肿瘤周围。这增加了胰腺癌微环境中的炎症和纤维化反应，从而导致化疗效果差和预后不良。

肿瘤微环境中的脂肪细胞数目增加，体积变大，部分原因是肿瘤侵入邻近的白色脂肪组织。研究人员观察到，脂肪细胞富集或靠近脂肪组织的肿瘤领域纤维化反应更明显。这些结果表明，纤维化是肥胖胰腺癌小鼠脂肪组织的标志，并且纤维化反应的一个组成部分——细胞外基质胶原蛋白聚集在脂肪细胞附近也是肥胖个体的突出特点。而且肿瘤微环境的脂肪细胞浸润与患者预后较差和治疗结果不佳相关。

胰腺癌患者中，肥胖相关的脂肪积累会增加纤维化，促进肿瘤发展，并阻碍化疗剂的递送和功效。肿瘤的血供由血管支持，化疗药物随着血管到达肿瘤。肥胖的情况下，肿瘤血管灌注差，限制了肿瘤对药物的摄取，导致化疗效果差。

慢性纤维化被认为能增强肿瘤生长，降低药物递送效率。然而，在以前的研究中，无论使用抑制剂或是基因工程来抑制慢性纤维化，都会增加免疫抑制、加速肿瘤生长及降低存活，这意味着，肿瘤基质可能限制肿瘤生长。

与此相反，阻断主要的促纤维化途径AT1，能够抑制肿瘤进展。中性粒细胞迁移至肿瘤以及IL-1β合成是肿瘤生长的主要驱动因子，尽管血压降低导致的灌注减少也起到了一定作用。当研究者们清除掉中性粒细胞或使用抗体阻断IL-1β时，免疫抑制的微环境得以重塑，胰腺癌生长减慢。靶向小鼠AT1受体时，其下游通路——诸如上皮到间充质细胞的转化或脂肪细胞分化——也可能会受到影响。有可能正是这些过程减慢了肿瘤的生长。

因此需要重新评估纤维化对肿瘤发生、发展的作用，尤其是在肥胖情况下。

医学界越来越认识到，机械应力引起的细胞改变在诸多疾病中都起到了重要作用。稳态中细胞受到的内部和外部的力之间的平衡能调节细胞凋亡、增殖、粘附和迁移。应力失衡可能导致肿瘤。另外，肿瘤微环境中的实体组织所施加的压力可以压缩血管，引起肿瘤灌注不佳。目前肥胖情况下，应力变化引起肿瘤微环境变化的转录开关仍需进一步研究。减少胰腺癌细胞受到的机械应力可能是潜在的治疗方法。通过减少基质硬度，使肿瘤细胞外基质正常化，可以比直接清除细胞外基质成分更有效和更安全。

脂肪细胞和干细胞调控之间的关系是另一个关键问题。成熟白色脂肪细胞——即控制能量代谢的脂肪储存——会以分泌信号蛋白的方式对营养条件和激素环境产生响应。确定胰腺中脂肪组织的来源、命运和表型（细胞是否形成白色或棕色脂肪，以及它们分泌的物质）非常有意义。

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