寻找胰腺癌细胞的“阿喀琉斯之踵”--胰腺

寻找胰腺癌细胞的“阿喀琉斯之踵”--胰腺

经过这几十年的癌症基础研究和临床实践，市场上有没有针对胰腺癌的特效药物呢？回答是基本没有。目前标准治疗手段依然是传统的手术+化疗药物+放疗。如果发现得早，没有出现转移，手术配合放疗、化疗的治疗效果可能会好一丁点儿。而对已经转移的胰腺癌，现在基本没有什么办法。虽然联合使用厄洛替尼(erlotinib；EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌的靶向药物)与传统化疗能起到一些效果，但很微弱，也只能算是没有办法的选择了。所以，胰腺癌高居不下的致死率并不仅仅是因为早期诊断的难度，更多的原因在胰腺癌特殊的基因突变导致了具有强大抗性的肿瘤细胞。

导致恶性胰腺癌的主要肿瘤基因突变发生在一个叫做KRas的基因上。如果你读过菠萝的肿瘤系列科普，你应该会对基因突变有所了解。虽然不同的癌症病人的KRas基因突变可能不一样，但这些突变都会让KRas基因的功能更强大。很不幸的是，突变后功能更强大的Kras是最可怕的促癌基因之一，从而导致有Kras基因突变的癌细胞成为癌细胞中的战斗机：除了生长很快，可以短时间内扩散和转移外，大部分时候对传统的放疗化疗很不敏感。所以大多数Kras突变后的肿瘤目前都是不治之症。据统计，所有的胰腺癌里95%有KRas的突变。虽然很多其他的肿瘤（比如脑癌，肺癌，结肠癌）里面也会有相当部分病人有KRas的突变，但是没有任何一种肿瘤会有像胰腺癌一样如此高的KRas突变频率。

要真正地利用化学疗法有效治疗胰腺癌，KRas是一个避不开的话题。尽管它是最早被发现的促癌基因之一，也是最普遍的肿瘤突变基因之一，但是目前没有任何有效的办法攻击有KRas突变的肿瘤。在所有类型的肿瘤里面，KRas突变阳性的病例能占到30%以上。关于KRas如何促进肿瘤的发生，生长和转移并不在本文讨论之列。无数科学家和制药公司尝试着去寻找和设计小分子药物直接抑制突变KRas的功能，但是目前为止，他们无一例外都失败了。学术界和制药界最终形成了一个无可奈何的共识：KRas是个“Undruggable”的蛋白。意思就是说，基本上没有希望找到直接攻击KRas的药物——“无药可医”。这话最早的出处我无从考据，但是我能够理解说这话人的沮丧。由于KRas突变在肿瘤中如此普遍，找到一个能有效杀灭KRas肿瘤细胞的方法，可能意味着每年数以百万计的肿瘤患者的寿命和生活质量得到显著的延长和改善。所以仍然有很多研究人员没有放弃希望，他们继续孜孜不倦的寻找进攻KRas的办法。下面就是我认为最激动人心的一些进展。

虽然KRas本身看似无比强大，无懈可击，但是如同大力神阿喀琉斯会有脚踝上面的致命缺陷，KRas看起来也有。KRas驱动的肿瘤细胞由于细胞的增生速度特别快，细胞内的代谢活动也异常旺盛。野蛮生长的副产品是毒性物质在细胞内积累大量的，而这个毒性物质，就是传说中需要被“抗氧化物质”中和掉的毒素氧自由基。这些过量的自由基会对细胞造成伤害，它的作用原理和双氧水杀菌差不多，都是通过破坏细胞内的蛋白质，脂类和DNA从而造成细胞毒性。但是KRas突变的癌细胞鼓捣出了一套强大的抗氧化的机制清理这些氧自由基，使得Kras突变的肿瘤细胞能够在大量自由基积累的存在下仍然生存。打个简单的比方，就像武侠小说里面的邪派高手练的速成功夫，虽然进步神速，但总是有这样那样小说家杜撰的走火入魔的危险，日积月累就会伤了这条经那支脉的。但是如果幸运的话能像令狐冲一样同时修炼少林的易筋经，这些副作用就不足为虑了。KRas肿瘤细胞就像是化功大法加易筋经，进步快不说还安全，所以就可以笑傲癌群。

理论上，如果我们能够阻止KRas的抗氧化功能，应该能够阻止KRas肿瘤细胞对自身的修复，从而达到杀死肿瘤细胞的效果。这就相当于把令狐冲变成了任我行，光练化功大法没有易筋经最后功力反噬，Duang～把自己搞死了。有意思的是，正常细胞内的氧自由基比较低，并不需要高级的抗氧化作用，所以抑制Kras细胞抗氧化机制应该不会对正常细胞造成大的损害。大概就像普通人或者玄门正宗，虽然不练功或者进步慢点，但是也不会有走火入魔的危险，不用满世界找易筋经也能活。最近，瑞典和奥地利的两个研究组取得了很漂亮的成果：他们发现的小分子抑制剂能够阻止KRas细胞的抗氧化机制，从而选择性的杀灭KRas肿瘤细胞，而且对普通体细胞毒性很小。他们发现的两类小分子药物从药理学的各个角度看潜力都不错，应该会比较快进入临床试验(2,3)。

另外一个来自加州大学旧金山分校的研究组则更加勇敢，他们通过不懈的努力，找到了一条有可能直接攻击突变KRas的途径。他们设计了一类小分子化合物，它们能够特异性的攻击KRas众多突变其中的一种（KRasG12C，简单说就是改变了KRas蛋白质上的一个氨基酸从而大大提高了它的战斗力）。这是科学家们第一次能够直接用小分子阻止突变后的KRas蛋白的功能，说明KRas并非无懈可击。在此基础上，他们成立了一个制药公司AraxesPharmacerticals，致力于将这组小分子药物推向市场。这组小分子化合物同样也是十分值得期待的(4)。

以上列举了治疗KRas突变肿瘤众多努力中看起来比较有希望的两例，但离此药物真正通过审批进入市场福泽广大患者还有很长时间。目前，真正离患者更近的应该算是肿瘤的免疫疗法了。

免疫疗法近几年在肿瘤治疗领域取得了巨大的成功。对于免疫疗法的原理有兴趣的同学，请重温菠萝在癌症系列中写的“免疫疗法，抗癌药物的第三次革命”。百时美施贵宝以及默克等公司开发的CTLA4,PD-1抗体在治疗恶性黑色素瘤上效果及其显著，CAR-T疗法也开始崭露头角。在此大背景下，各大中小制药公司纷纷布局免疫治疗。临床上涌现了一大批针对转移，复发，或者对传统放化疗不敏感的肿瘤患者开发的免疫治疗药物。胰腺癌自然是一个重要的战场。我对正在进行胰腺癌临床实验的免疫疗法在下面做了一个总结列表。表中大部分临床实验针对的是无法手术治疗或术后、放化疗后复发的患者，其中任何一个药物的成功都将是胰腺癌患者的福音。鉴于免疫疗法在其他一些恶性肿瘤上取得的巨大成功，我们有理由对免疫疗法攻克胰腺癌寄予厚望。希望在将来的两三年内会听到相关临床实验的好消息。大家有兴趣的话可以经常







































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