转移性胰腺癌美国ASCO指南更

北京中科刘云涛 http://pf.39.net/bdfyy/bdflx/140525/4394487.html

年8月，JCO更新了美国年ASCO转移性胰腺癌的指南，该指南主要是针对转移性胰腺癌二线治疗决策的更新。

一、摘要：

目的该项工作的目的是提供关于转移性胰腺癌一线治疗后的ASCO指南最新更新。方法ASCO召集了专家组并进行了系统的综述，以更新针对转移性胰腺癌的二线治疗的指南建议。结果一项奥拉帕利与安慰剂的随机对照试验，一份关于拉罗替尼的I期和II期研究的报告以及一份关于恩替替尼的I期和II期研究的报告均符合纳入标准并指导指南更新。推荐更新推荐为所有符合治疗条件的患者进行胚系和体系突变检测：包括针对微卫星不稳定性/错配修复蛋白缺失，BRCA突变和TRK突变，以便选择患者进行推荐治疗，包括帕搏利珠单抗，奥拉帕利，拉罗替尼或恩替替尼，或参加可能的临床试验。专家组继续认可版指南中关于二线化疗的其余推荐以及治疗、随访和姑息治疗有关的其他推荐。

二、引言：

据估计，年，美国有57,新发病例和47,人死于胰腺癌，估计年全球新增病例46万例。胰管腺癌的诊断与早期微转移的预后不良有关，转移性胰腺癌的5年生存率约为2.9%。第一份ASCO转移性胰腺癌患者临床决策指南于年发表，包括诊断后初步评估的推荐，一线和二线治疗方案，姑息和支持性护理，以及治疗后的随访。ASCO指南每年评估一次，以便进行潜在的更新，或者只要发布新的可能改变实践的证据，就可以引起更新。在年，新的证据引发了对患者的二线治疗建议的重点更新。对于一线治疗进展或不可耐受的毒性的治疗更新，包括增加帕搏利珠单抗作为错配修复蛋白缺失或高度微卫星不稳定肿瘤的选择，以及相关的检测推荐。

三、指南针对的问题

这一重点更新的目的是转移性胰腺癌患者既往治疗方案进展或无法耐受的毒性时，有什么合适的治疗方法？关于这一指南的更新，专家组还包括一线治疗后的维持治疗研究。

四、治疗推荐1.初步评估推荐1.1.应该对患者胸部、腹部和骨盆进行多相CT扫描，以评估疾病的程度。其他分期研究只应根据症状进行评估（类型：以证据为基础，利大于弊；证据质量：中级；推荐强度：强）推荐1.2.应仔细评估转移性胰腺癌患者的基线体能状态(PS)、症状负担和合并疾病情况（类型：基于证据的，利大于弊；证据质量：中级；推荐强度：强）推荐1.3.治疗的目标（包括讨论预先的计划)、患者的选择和对症支持系统应与每个转移性胰腺癌患者及其照顾者进行讨论(类型：基于证据的，利益大于伤害；证据质量：中级；推荐强度：强）。推荐1.4.标准的治疗应该是多学科合作制定转移性胰腺癌患者的治疗，治疗计划和疾病管理(类型：基于证据的，利大于弊；证据质量：中级；推荐强度：强)推荐1.5.对于可能是潜在治疗的病人，推荐进行早期检测基因组改变，以筛选一线治疗后进行后续的治疗。推荐进行胚系和肿瘤（体系）检测。包括检测微卫星不稳定性/错配修复蛋白缺失、BRCA突变（不包括未知意义的变异）和NTRK融合基因。试验结果可指导治疗，如多聚ADP核糖聚合酶抑制剂、PD-1检查点抑制剂治疗、NTRK融合抑制剂和靶向治疗的临床试验。建议将基因检测作为初步评估的一部分，以确保在一线治疗后进行后续治疗决策时及时获得检测结果。（一线治疗后的治疗方案；类型：非正式共识；推荐强度：强)推荐1.6每个胰腺癌患者都应该得到关于临床试验的信息，其中包括所有治疗线的治疗试验以及姑息治疗、生物资料库/生物标记和观察性研究（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：中级；推荐强度：强）2.一线治疗推荐2.1推荐符合以下所有标准的患者使用FOLFIRINOX(亚叶酸钙，氟尿嘧啶，伊立替康和奥沙利铂)：(ECOG)PS为0-1，合并疾病状态良好，患者的选择且同时具有积极的药物治疗所需的对症支持体系，以及可获得化疗港和化疗泵管理服务（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中级；推荐强度：强）推荐2.2.吉西他滨联合白蛋白结合-紫杉醇推荐符合以下所有标准患者：ECOGPS为0-1，合并疾病状态相对较好，患者的选择且同时具有积极的药物治疗所需的对症支持体系（类型：证据为基础，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）推荐2.3.单药吉西他滨推荐对于ECOGPS2或合并疾病不允许积极的治疗方案，在下列情况下，可以在吉西他滨治疗的基础上联合白蛋白结合紫杉醇或卡培他滨或厄洛替尼，并进行积极的剂量和时间调整，以尽量减少毒性（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中等）推荐2.4患者的ECOGPS为3或合并疾病控制较差的，尽管正在进行积极的医疗护理，只有在个案的基础上，提供抗肿瘤治疗。主要重点应是优化支持性护理措施（类型：以证据为基础，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中等）3.一线治疗后的治疗方案推荐3.1在有NTRK融合基因阳性的肿瘤患者，建议使用拉罗替尼或恩替替尼治疗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：中等）推荐3.2.PD-1免疫检查点抑制剂帕搏利珠单抗被推荐为错配修复蛋白缺失阳性或高度微卫星不稳定性的患者二线治疗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）推荐3.3.在有胚系BRCA1或BRCA2突变并接受了至少16周无疾病进展的一线含铂类化疗的患者中，继续治疗的选择包括化疗或PARP抑制剂奥拉帕利（类型：基于证据的；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：中等）推荐3.4.吉西他滨联合白蛋白结合-紫杉醇可作为二线治疗，符合以下所有标准：一线治疗为FOLFIRINOX，ECOGPS为0-1，合并疾病状态良好，患者的选择且同时具有积极的药物治疗对症支持体系（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：低；推荐强度：中等）。推荐3.5.氟尿嘧啶联合纳米脂质体伊立替康，或氟尿嘧啶加伊立替康，既往未使用过这种组合的患者，则优先作为二线治疗，患者符合以下条件：以吉西他滨为基础的方案，ECOGPS为0-1，患者的选择且同时具有积极的药物治疗对症支持体系，患者可以获得化疗港和化疗泵管理服务（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：低；推荐强度：中等）。推荐3.6.氟尿嘧啶联合奥沙利铂可被视为符合以下所有标准的患者的二线治疗：既往吉西他滨联合白蛋白结合-紫杉醇的一线治疗，ECOGPS为0~1，合并疾病状态相对较好，患者的选择且同时具有积极的药物治疗所需的对症支持体系，切可以获得化疗港和化疗泵管理服务（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：低；推荐强度：中等）推荐3.7.吉西他滨或氟尿嘧啶可为符合下列条件的患者二线治疗：ECOGPS为2或合并疾病不允许更积极的方案，患者希望追求抗肿瘤治疗(在主动的进行剂量和周期调整的情况下，可以在吉西他滨或纳米脂质体伊立替康的基础上联合白蛋白结合-紫杉醇或氟尿嘧啶，以尽量减少毒性)。（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：低；推荐强度：中等）推荐3.8没有数据可以推荐使用细胞毒药物在三线及三线以上的治疗。鼓励患者参与临床试验（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：低；推荐强度：中等）4.姑息治疗推荐4.1.转移性胰腺癌患者应尽早对症状负担，心理状况和社会支持进行充分评估，最好是在第一次就诊时。在大多数情况下，这一评估将表明需要正式的姑息治疗咨询和服务（类型：基于证据的，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）5.治疗疼痛和症状推荐5.1.转移性胰腺癌患者应积极治疗癌痛和肿瘤相关症状（类型：基于证据的，利大于弊；证据质量：中级；推荐强度：强）6.追踪和随访推荐6.1对于在临床试验之外进行积极的抗肿瘤治疗的患者，应在开始治疗后2至3个月进行影像学第一次评估。增强CT扫描是首选的方式。此后，经常在抗肿瘤治疗期间进行临床评估，以取代影像学评估。不建议常规使用PET扫描。CA19-9不被认为可以代替影像评估疗效（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：低；推荐强度：强）推荐6.2没有关于抗肿瘤治疗持续时间的数据。对治疗反应、耐受性和护理目标的评估，目前尚无定论，这指导继续或保持或终止抗肿瘤治疗的决策（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：低；推荐强度：强）五、年新的或更新的推荐概述了新的或更新的推荐，其中纳入了符合系统综述纳入标准的文献结果。建议1.5早期检测基因改变，以推荐可能接受一线治疗后的的潜在治疗的候选人群。推荐进行胚系检测和肿瘤（体系）检测：包括检测微卫星不稳定性/错配修复蛋白缺失、BRCA突变（不包括未知意义的变异）和NTRK融合基因。试验结果可指导治疗，如PARP抑制剂、PD-1检查点抑制剂治疗、NTRK融合基因抑制剂和靶向治疗的临床试验。建议将基因检测作为初步评估的一部分，以确保一线治疗后在治疗决策时及时获得检测结果（见3）。（一线治疗后的治疗方案；类型：非正式共识；推荐强度：强)。文献综述更新与分析：这项推荐以专家组的非正式协商一致意见为基础。由于转移性胰腺癌患者（尽管比例很小）具有可靶向的基因组改变，专家组认识到需要进行生物标志物检测，以确定推荐3.1至3.3所列靶向治疗的适当患者。建议3.1在有NTRK融合的肿瘤患者中，建议使用拉罗替尼或恩替替尼治疗（类型：基于证据的；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：中等）。利用NGS测序（50例)或荧光原位杂交(5例）对TRK融合进行了鉴定。主要研究终点总体应答率为75%(95%CI，61%~85%)，超过了预先建立的30%的较低界限。13%的患者CR，62%的患者PR，见表2。此外，6个月PFS率为73%，1年PFS率为55%。最常见的不良事件通常为1级或2级。最常见的3级不良事件是贫血（发生率15%）。晚期或转移性NTRK融合阳性实体肿瘤患者的恩替替尼治疗试验数据。来自STARTRK-1和ALKA-1--II期试验中的3名患者的数据，他们是NTRK融合基因阳性的实体肿瘤患者、RECIST具有可测量的病灶、既往没有针对TRK融合的酪氨酸激酶抑制剂治疗，以及与既定的II期毫克/平米一致的治疗剂量，对来自STARTRK-2II期试验的51名患者进行了分析，见表3。主要终点客观缓解率为57%(95%CI，43.2%~70.8%)，包括4个CR和27个PR。3例胰腺癌患者中有2例获得PR。总体研究人群的结果超过了预先设定的临床意义30%较低的界限。次要研究终点中位反应持续时间为10个月。中位PFS和OS分别为11个月(95%CI，8.0个月至14.9个月)和21个月(95%CI，14.9个月至不可估计)。也进行了安全人群分析，其中包括68名NTRK融合阳性患者，他们接受了至少1个剂量的恩替替尼。大多数与治疗相关的不良事件为1级和2级，并且是可逆的；10%的患者报告了严重的不良事件。建议3.3在有胚系BRCA1或BRCA2突变并接受一线至少16周的铂类化疗的无疾病进展患者中，继续治疗的选择包括化疗或PARP抑制剂Olaparib（类型：基于证据的；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：中等）文献解读与分析III期临床POLORCT试验，纳入具有胚系BRCA1或BRCA2突变的转移性胰腺癌患者，这些患者是经过中心实验室CDX测试确认BRAC突变阳性的患者。在完成至少16周的连续一线铂类为基础的化疗后4至8周开始维持olaparib，没有疾病进展或因毒性而停止的证据（治疗的铂成分可在16周后因毒性而停止）。近一半的患者（49.4%）对一线铂类治疗获得了完全或部分的缓解，影像学疾病进展采用改良RECIST版本1.1确定。主要研究终点为PFS，OS，应答率和不良事件。与安慰剂相比，olaparib患者的PFS明显更好，HR=0.53[95%CI，0.35至0.82]。各组间OS、应答率、严重不良事件发生率或因不良事件而停止治疗的情况没有显着性差异；然而，这些结果的质量被评为低到很低（即高度不确定性；）。表4本文中纳入的临床试验总结六、正在进行的研究

患者可以获得对第一代TRK抑制剂的耐药性，为了克服这一问题，目前对新的制剂如LOXO-和TPX-正在进行试验。目前正在研究PALB2(BRCA2的“临近伴侣”)与胰腺癌相关的癌症风险，尽管PALB2出现在3%至4%的家族性胰腺癌病例中。

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