中华肿瘤杂志胰腺癌药物治疗的现状与困境

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预计年,我国共有人被诊断为胰腺癌,人死于胰腺癌?胰腺是腹膜后器官,因而胰腺癌早期并无特征性的症状和体征?同时因为胰腺和周围器官及血管关系密切,80%的初诊胰腺癌患者已失去根治性手术的机会;即使能够手术切除,患者的中位生存时间也不足2年?

对于不可切除的局部进展期或转移性胰腺癌,化疗带来的生存获益仍极其有限,采用FOLFIRINOX方案(氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂)?吉西他滨(GEM)+白蛋白结合型紫杉醇(nab-PTX)?GEM+替吉奥治疗的患者,中位生存时间仅为8~11个月?胰腺癌血管少?基质多的特征是否导致药物无法有效输送到肿瘤细胞,从而大大减弱了化疗的作用,值得探讨?

目前,唯一获得美国食品与药品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准的靶向药物是厄洛替尼,但其在吉西他滨的基础上仅仅给患者带来了10d的生存获益,其他抗表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)药物(西妥昔单抗?帕妥珠单抗和尼妥珠单抗)?抗血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)药物?抗K-ras药物等的疗效均令人失望?

胰腺癌的分子生物学变异较多,单个靶点的阻断是否不足以阻断活化的肿瘤增殖通路,是否需要研究新的靶点和药物,能否根据生物标志分子来筛选靶向治疗潜在的获益人群,均是临床研究的热点?随着对于胰腺癌微环境和基因分子层面的深入认识,包括免疫治疗在内的抗微环境治疗能否成为一种新的治疗思路,分子分型指导下的精准治疗在胰腺癌中是否可行,这些问题均将直接影响临床实践?

本文将着重从胰腺癌生物学特征层面梳理近年来进展期胰腺癌的临床研究进展,以期更好地指导临床实践并为将来的研究设计积累经验?

一?有效输送抗肿瘤药物

与其他肿瘤不同,胰腺癌细胞被厚厚的纤维性基质包裹,这限制了细胞毒药物的作用?胰腺癌基质有很多富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secretedproteinacidicandrichincysteine,SPARC),nab-PTX可以通过白蛋白与SPARC的黏附作用从而更有效地杀伤胰腺癌细胞,nab-PTX+GEM被证实优于GEM?透明质酸是细胞外基质的主要成分,它可以通过增加组织间质液压从而阻碍药物的渗透作用?

聚乙二醇重组人源性透明质酸酶能够有效延长高透明质酸患者的生存时间?Ibrutinib(Bruton酪氨酸激酶抑制剂)可以抑制多种细胞因子,从而减少纤维性基质的形成?基于在血液系统肿瘤中的广泛应用以及在胰腺癌小鼠模型中的有效性,一项针对Ibrutinib的Ⅱ~Ⅲ期临床研究正在进行中(NCT)?

一些动物研究证明,细胞外基质的破坏反而促进了肿瘤的局部侵袭和转移,因而导致了人们对于破坏细胞外基质这一治疗策略的担忧?但是,这一现象仅仅发生在肿瘤形成的早期阶段?对于进展期胰腺癌,破坏细胞外基质不仅能够增强细胞毒药物的局部浓度,也能够抑制肿瘤发展?

二?靶向治疗

在GEM的基础上,唯一获FDA批准的厄洛替尼仅仅能给胰腺癌患者带来10d的生存获益,这是否意味着靶向药物在胰腺癌的治疗中没有一席之地,值得我们思考?胰腺癌患者的K-ras基因突变率可达90%,因而单纯的抗EGFR治疗无法获得满意的疗效?Boeck等对AIO-PK试验的回顾性分析研究结果显示,K-ras野生型和突变型胰腺癌患者的中位生存时间分别为7.9和5.7个月,差异有统计学意义(P=0.),提示K-ras野生型患者更能从抗EGFR治疗中获益?

我国正在进行的Ⅲ期临床试验(NCT)旨在研究K-ras野生型患者是否能从抗EGFR治疗中获益?在进展期胰腺癌中,分子生物学变异较为常见,存在更多的信号通路被激活或抑制,因而单独使用某种靶向药物几乎均以失败告终?多种靶向药物的联合能否克服这一治疗的困境是目前研究的热点?

在GEM+厄洛替尼+贝伐珠单抗对比GEM+厄洛替尼的Ⅲ期临床试验中,患者的中位生存时间分别为7.1和6.0个月,差异无统计学意义(P=0.)[10]?而西妥昔单抗+贝伐珠单抗+GEM对比贝伐珠单抗+GEM的一项Ⅱ期临床研究(NCT)因无效而提前终止?这提示抗EGFR+抗VEGF治疗对于进展期胰腺癌效果不佳?在小鼠移植瘤模型中,帕尼单抗+曲妥珠单抗+MEK抑制剂具有协同抗肿瘤作用[11],然而目前并没有相关的临床研究?与此同时,也有一些新靶点及相应的药物被研发出来?

Na+/H交换亚单位1(NHE1)是EGFR信号通路中重要的一环,使用NHE1抑制剂联合厄洛替尼可减缓胰腺癌移植瘤模型中肿瘤的生长和侵袭[12]?但这一联合方案缺乏临床研究,且是否会受到EGFR通路下游K-ras基因突变的影响尚不明确?除致癌基因K-ras突变以外,经常发生突变的还有3种抑癌基因,TP53?SMAD4和CDKN2A,这些导致功能缺失的突变不易成为治疗的靶点,直到最近才有少数针对上述失活基因的药物进入胰腺癌的早期临床试验?

在p53缺陷的肿瘤中,若细胞复制阶段出现DNA受损,细胞周期检查点激酶1(cellcyclecheckpointkinase1,CHK1)抑制剂可以使细胞带着受损的DNA完成细胞周期进程,使细胞更容易死亡?CDKN2A基因失活导致细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cyclindependentkinases4/6,CDK4/6)功能增强,从而参与肿瘤的发生和发展[15]?SMAD4突变则导致转化生长因子β(transforminggrowthfactor,TGF-β)过表达,而TGF-β能促进肿瘤形成?浸润?迁移?

以上靶点的靶向治疗均开始了Ⅰ期临床试验,分别为CHK1抑制剂(NCT)?CDK4/6抑制剂(NCT)和TGF-β抑制剂(NCT)?虽然现阶段并没有疗效显著的靶向药物,但是随着对胰腺癌分子机制研究的深入以及对疗效预测生物标志物的不断探索,有望使用新的靶点?药物和(或)多靶点联合方案,以期能为潜在的受益人群带来生存获益?

三?抗微环境治疗

胰腺癌微环境主要包括肿瘤相关的成纤维细胞(carcinoma-associatedfibroblasts,CAFs)或胰腺星形细胞?免疫细胞?微血管和细胞外基质;其对于肿瘤的形成?进展和转移具有重要作用,且涉及化疗的耐药和肿瘤的免疫逃逸?因而在当前化疗及靶向治疗疗效不满意的背景下,抗微环境治疗逐渐成为目前研究的







































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