杨林教授进一步提高非转移性胰腺癌疗效的
2017-10-15 来源：本站原创 浏览次数：次中医院杨林教授
前言
胰腺导管腺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤相关死亡原因之一。预计到年，胰腺癌将占欧盟癌症死亡原因第三位，到年，将占美国男女性癌症死因的第二位。胰腺癌的预后很差，5年生存率不足5%。根治性切除术是获得长期生存甚至治愈的唯一治疗手段。但诊断时超过50%患者已存在远处转移，局限性非转移胰腺癌所占仅40%左右。全部患者中明确能行根治切除者不足20%（其中部分患者仅获得R1切除）。根治术后5年内约80%患者会发生复发转移，2年内的复发率高达60%。近年的研究已经表明，手术联合术后辅助化疗的多学科综合治疗可提高根治术后胰腺癌患者的生存。因此，近年的研究聚焦于局限的非转移性胰腺癌采用化疗、化放疗和手术的综合治疗手段以进一步提高疗效。本文从肿瘤内科医生的角度对化疗与手术的综合治疗在非转移性胰腺癌中的相关问题做一综述。
初始分期性检查的重要性
胰腺癌初始治疗的决策，除了要考虑患者的一般状况、有无合并症、有无远处转移外，原发肿瘤的准确分期是非常重要的。对原发肿瘤可切除性的判断和手术方式的确定主要是基于肿瘤的大小、部位，更重要的是与肿瘤周围血管的关系。动脉被包裹或静脉受累闭塞不仅对外科手术造成技术上的难度和提高并发症发生率，还会影响患者的预后。各指南推荐的分期性检查首选增强CT扫描。中华医学会外科学分会胰腺外科学组发布的《年胰腺癌诊治指南》推荐，CT扫描应设置特别扫描参数，包括薄层（3mm）、四期（平扫、动脉期、实质期、门静脉期）扫描及三维重建等，以准确描述肿瘤大小、部位及有无淋巴结转移，特别是与周围血管的结构关系等。MRI与CT同等重要，在鉴别肝脏病变，或怀疑存在CT未发现的肿瘤，或不能做增强CT（如造影剂过敏等）的患者更有优势。超声内镜(EUS)为CT和MRI的重要补充，但其准确性受操作者技术及经验水平影响较大。PET/CT不能替代增强CT或MRI，但对于发现远处转移有优势。不推荐常规行腹腔镜探查。腹腔镜探查对某些肿瘤可能是需要的，如临界可切除（borderlinetumor，BR）肿瘤；或有危险因素者，如伴明显疼痛或血CA显著升高，提示可能存在影像学未发现的远处转移；胰腺体尾部癌发生腹膜种植转移的几率更高。对于肺内小结节，一项对两个回顾性研究的汇总分析发现，胰腺癌患者中无法定性的肺小结节(IPN)和亚厘米结节(SCPN)的检出率分别为49%和18%，与中位生存（OS）无显著相关（有无IPN的中位OS分别为15.6个月和18.0个月，有无SCPM的中位OS分别为16.1个月和19.1个月）。IPN也不影响患者后续肺转移的发生率（有无IPN者肺转移发生率分别为16%和13%）。
术后辅助化疗
胰腺癌单纯手术切除的5年OS为8-12%。多项随机对照临床研究已得出一致的结论，认为根治切除术后（无论R0或R1切除），单药吉西他滨（GEM）或氟脲嘧啶（静脉FU或口服氟脲嘧啶衍生物S-1），或GEM联合卡培他滨，可使患者的5年OS提高11%-24.4%。相反，术后辅助放/化疗的各个临床研究结论却是不一致的，有的甚至发现术后放疗会使生存期缩短。
CONKO-是在德国和奥地利进行的一项III期随机对照研究，在例根治切除（R0或R1）术后胰腺癌患者中，比较单药GEM化疗半年与单纯手术的无病生存期（DFS）。结果发现，GEM化疗组的DFS显著高于对照组（分别为13.4个月和6.7个月，HR=0.55，95%CI0.44-0.69，p0.）。亚组分析发现，包括不同T、N分期和不同切缘在内，各亚组患者的DFS均能从辅助化疗中获益。虽然随访5年时，OS的延长没有达到统计学意义（分别为22.1个月和20.2个月，p=0.06），但随访10年时分析，两组OS的差异具有了统计学意义（分别为22.8个月和20.2个月，HR=0.76，95%CI0.61-0.95，p=0.01）。该研究奠定了GEM为胰腺癌术后辅助化疗的标准治疗药物。
JASPAC-01是另一项在日本进行的大型随机对照III期临床研究，共入组例根治切除（R0或R1）术后的胰腺导管腺癌患者。以单药S-1治疗半年和GEM单药治疗半年进行对比。结果，S-1组的中位OS比对照组高24个月（分别为46.5个月和22.5个月（HR=0.57，95%CI0.44-0.72），5年OS提高了19.7%，分别为44.1%（95%CI36.9-51.1）和24.4%（95%CI18.6-30.8）。
ESPAC-4是最近的一项在欧洲进行的大型随机对照III期临床研究，共入组例根治切除（R0或R1）术后的胰腺导管腺癌患者。在GEM基础上联合卡培他滨与单药GEM分别治疗半年进行比较，发现联合治疗可使患者的中位OS从25.5个月提高到28个月(HR=0.82,95%CI0.68-0.98,p=0.)。5年OS从16.3%(95%CI10.2-23.7)提高到28.8%(22.9-35.2)。
基于上述研究，目前各大指南均推荐胰腺癌根治术后，无论R0还是R1切除，均应给予术后辅助化疗。治疗时间为半年。
R0/R1切除的定义
R1切除者的预后明显比R0切除者差。目前临床参照的R0/R1的定义有两个标准。一个是国际抗癌联盟(UICC)以镜下切缘表面有（R1）无（R0）肿瘤细胞作为判断标准（0mm原则）。以此为标准，R0与R1切除患者在预后方面的差异无统计学意义，而R0切除患者仍有较高的局部复发率。相比之下，英国皇家病理学院(RCPath)提出以距切缘1mm以内有肿瘤细胞浸润定义为R1（1mm原则）。以此标准定义的R1切除率比按UICC标准定义者高1.3-1.8倍。R0和R1切除者预后之间的差异有统计学意义。如果将所有切除标本均行染色、轴向切片、全面检查，R1切除率会更高（这种病理检查方法在临床上实施的时候，病理专家之间对标准的掌握也会不一致）。最近的一项meta分析发现，如果按照0mm原则，则R1切除率为28%，如果按照1mm标准但采用任何切片方法，则R1切除率为51%，而按照1mm标准且轴向切片检查，则R1切除率上升至71%。这些按照不同标准定义的R0切除患者术后的5年OS也显著不同，分别为20.4%、30.1%和37.7%（p0.0）。
CONKO-和JASPAC-01研究都是按照UICC的标准（0mm原则）来定义R1切除。两项研究中入组患者的R1切除率分别为17%和13%。ESPACT-4研究采用的是RCPath标准（1mm原则）来定义R1切除。其中R1切除占60%。这三个研究均显示R0切除者的生存获益是明确的，OS的HR值分别为GEM0.76(95%CI0.60-0.98)、S-10.56（95%CI0.43-0.73）和GEM/卡培他滨0.68(95%CI0.49-0.93)。而R1切除者生存获益并不明显，OS的HR值分别为0.66(95%CI:0.39-1.13)、0.57（95%CI0.30-1.08）和0.90(95%CI:0.72-1.13)。
对于仅获得R1切除的患者，目前的辅助化疗并不能使OS得到显著提高，可能需要新的更有效的治疗方案。CONKO-是第一个在R1切除患者中进行的前瞻性随机对照研究[25]。该研究探索了在GEM基础上联合索拉菲尼的疗效。结果，与GEM联合安慰剂对比，GEM联合索拉菲尼并未提高R1切除患者的OS和DFS。FOLFIRINOX和白蛋白结合型紫杉醇（nabPTX）联合GEM在晚期胰腺癌中获得了很好的疗效，在术后辅助化疗的研究正在进行。对R1切除患者是否有更好的疗效值得期待。目前尚缺乏能区分哪些患者能真正从辅助化疗获益的方法，包括肿瘤生物学指标。
可切除或BR肿瘤的新辅助治疗
多项II期研究提示，化疗、放疗与手术的综合治疗可提高胰腺癌的R0切除率和生存率，但由于研究本身的局限性（小样本、II期、缺乏对照），不能就此而得出确定性的结论。有两项meta分析和最近的一项根据美国国立癌症数据库的数据进行的倾向评分匹配分析提示，近1/3BR肿瘤可通过术前治疗后降期获得手术切除，切除者的生存与初始可切除者相当,而初始可切除肿瘤也可能通过术前新辅助治疗获得更好的生存。有几个关于可切除胰腺癌新辅助治疗的前瞻性随机对照研究正在进行（AIO-NCT;AllianceforClinicalTrialsinOncology-NCT,UNICANCER-NCT,NCT01907,NCT）。
BR肿瘤最被普及的定义是NCCN指南所描述的概念，也已在欧洲以及中国被广泛接受。简单的说，任何肿瘤包绕大的动脉血管但角或明显侵犯肠系膜上静脉或门静脉。相反，包绕动脉角或肿瘤侵犯导致静脉不可重建则定义为不可切除局部晚期胰腺癌（LAPC）。这种定义反映的只是切除肿瘤的难易程度（技术可行性），因为血管侵犯是影响手术并发症和死亡率的一个主要技术障碍，并不能作为衡量该肿瘤是否需要行术前治疗的标准。目前多数学者认为，BR肿瘤的定义应该包含技术上和肿瘤生物学两方面的因素。区分是否BR肿瘤，很大程度上是为了能区分出一个亚组，该亚组患者可通过手术联合其他治疗手段来提高治疗的最终效果，即延长生存。
新辅助治疗首选方案为FOLFIRINOX三药联合化疗。其他可选方案包括诱导化疗之后同步放化疗。行术前治疗之前必须获取病理或细胞学诊断。如果不能，则应直接手术探查。
术前治疗后的再分期方法仍是包括CT和/或MRI。新辅助治疗后的再分期是比较困难的。监测血CA可以用来排除疾病进展的患者，但这些方法并没有通过前瞻性研究来证实。因此，治疗中CA升高而没有影像学进展的病人应该行手术探查或至少腹腔镜再分期后根据情况决定是否开腹探查。
不可切除LAPC的治疗
不可切除的LAPC通常被认为是不可治愈的。全身化疗是主要治疗手段。如果化疗后肿瘤稳定6个月以上，可考虑序贯给予局部放疗，目的仍然是提高局部控制。最近的一项欧洲的III期研究结果的提示，化疗后加上放疗并不能延长OS。
化疗和/或化放疗有时会使不可切除的LAPC发生很好的缓解，甚至获得完全缓解，肿瘤甚至可转变为可切除。最近的一个meta分析表明，FOLFIRINOX方案化疗后LAPC的总切除率为28%，其中70%为R0切除。因此，LAPC患者中似乎也存在一个对化疗敏感的患者亚组，肿瘤经治疗后可转变为技术上可切除。Evans第一个基于诊断时影像表现和对血管侵犯的程度，将局限的非转移性胰腺癌分为三组：第一组为BR肿瘤，定义为技术上可切除但新辅助治疗可能进一步增加生存益处；第二组为LAPCA，定义为技术上初始不可切除，但新辅助治疗后可转化为潜在可切除，第三组为LAPCB，为真正不可切除患者。对于BR肿瘤，首先推荐行新辅助化疗，化疗后缓解或稳定的患者推荐手术探查。
小结
胰腺增强CT是任何治疗的基础。对于非转移性胰腺癌，根据肿瘤血管受侵犯的情况，可将患者分为四组，给予不同的治疗。初始可获得R0切除的患者（可切除）应与BR肿瘤（技术可切除但可能只获得R1切除）和LAPC（LAPCA是降期后可能变为可切除，LAPCB是确定不可切除）区分开来。临床实践中，可切除胰腺癌选择直接手术，术后辅助化疗可提高OS。尽管还缺乏循证医学证据，新辅助治疗有提高局限性胰腺癌尤其BR肿瘤患者长期生存的可能。
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