2017ASCO胰腺癌免疫治疗进展解

陈琦，白雪莉，梁廷波

浙江大医院肝胆胰外科

浙江省胰腺病研究重点实验室

免疫治疗被认为是肿瘤治疗的新希望。年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国当地时间年6月2-6日在美国芝加哥召开。笔者针对本次会议中关于胰腺癌免疫治疗的最新进展和正在进行的临床试验，作一解析。

1研究介绍

研究者报道了嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimericantigenreceptorT-cellimmunotherapy，CAR-T）对实体肿瘤患者内源性非CAR-T细胞克隆性扩增的影响。该研究中，6例胰腺癌患者接受输注mRNA转染靶向间皮素的CAR-T；另有5例胰腺癌、5例卵巢癌、5例间皮瘤患者经过或不经过环磷酰胺预治疗后，均接受输注慢病毒转导靶向间皮素的CAR-T。在CAR-T治疗前和治疗后特定时间采血，对T细胞受体β链的深度测序。该研究结果显示：6例接受输注mRNA转染靶向间皮素的CAR-T胰腺癌患者CAR-T体内持续时间＜24h，但14d后被检测到外周血T细胞克隆增殖。其余接受输注慢病毒转导靶向间皮素的CAR-T患者也被检测到外周血T细胞克隆增殖，但经过环磷酰胺预治疗患者增殖主要为CAR-T来源。这提示：实体肿瘤患者间皮素CAR-T策略可刺激内源性T细胞增殖，但接受环磷酰胺预处理后可能无法使之增殖。

研究者报道了1项基于NK细胞活化型受体NKG2D的CAR-T在多种实体肿瘤、血液肿瘤中应用的I期临床试验，主要是对包括胰腺癌在内的标准治疗失败后患者中评估临床多次输注NK细胞受体NKR-2的活性及安全性，并探索其主要针对多重靶点的能力和作用机制。目前该研究一部分正评估不同NKR-2剂量的安全性，另一部分拟按照总体无效率、队列无效率、最终结果等3项指标进行观察，正在招募受试患者。

研究者报道了一种靶向作用于程序性死亡受体-配体1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）及TGF-β的双效融合蛋白药物M在宫颈癌、胰腺癌、类癌等进展期实体肿瘤中应用的I期临床试验。16例接受过其他治疗的美国东部肿瘤协作组(easterncooperativeoncologygroup,ECOG)评分为0~1分患者接受了不同剂量M，结果显示：1例宫颈癌完全缓解，1例胰腺癌长期部分缓解，1例胰腺癌与1例类癌稳定期延长。这提示：M是治疗胰腺癌等进展期实体肿瘤安全有效的药物。

研究者报道了靶向程序性死亡分子-1（programmeddeath-1，PD-1）单克隆抗体BGB-A联合二磷酸腺苷核糖多聚酶(polyadenosinediphosphateribosepolymerase，PARP)抑制剂BGB-在进展期实体肿瘤中应用的Ib期临床试验。该研究选取了包括胰腺癌在内的多种实体肿瘤患者，分别给予不同剂量BGB-A和BGB-治疗。该研究结果显示：16例患者肿瘤瘤荷不同程度下降，7例患者（5例卵巢癌、1例胰腺癌、1例泌尿系统肿瘤）部分缓解，1例卵巢癌患者完全缓解，6例患者稳定期＞6个月（其中2例胰腺癌稳定期分别为d和d）；最常见的药物不良反应为乏力（发生率为10.5%）。这提示：靶向PD-1单克隆抗体和PARP抑制剂可联合用药。

研究者报道了在进展期实体肿瘤中单用可诱导共刺激分子(induciblecostimulatorymolecule,ICOS)激动型抗体JTX-或联用PD-1纳武单克隆抗体的I期临床试验。该研究纳入包括胰腺癌在内的25例患者，19例单用JTX-，分别予不同剂量的JTX-；6例采用JTX-联用纳武单克隆抗体。该研究结果显示：JTX-耐受剂量可达0.1mg/kg，或在0.1mg/kg水平可与纳武单克隆抗体联用。

研究者报道了进展期难治性上皮来源肿瘤中的抗原筛选策略。该研究将来源16例患者肿瘤与循环肿瘤DNA（circulatingtumourDNA，ctDNA）样本进行癌症相关基因panel的分析，分别采用传统方法和定制文库法筛选特定肿瘤抗原，并利用该抗原制备特异杀伤性CD8+T细胞。最终有6例患者接受了这一个体化免疫治疗，其中1例转移性胸腺瘤患者获得完全缓解，1例进展期胰腺癌获得部分缓解，其余4例患者稳定期延长。该研究者认为：定制肿瘤抗原文库可提供新的抗原筛选途径，从而构建个体化免疫治疗。

研究者报道了PD-1单克隆抗体pembrolizumab在微卫星高度不稳定非结直肠癌患者中的应用研究。该研究纳入包括胰腺癌在内的21例患者，中位随访时间为4.5个月，中位客观缓解率为42.9%(21.8%~66.0%)，8例证实治疗响应，1例不能确定，中位疾病控制率为66.7%(38.4%~83.7%，14例)。该研究结果初步证实pembrolizumab对接受系统治疗失败的微卫星高度不稳定肿瘤患者有效。

2研究点评

尽管免疫治疗在血液系统肿瘤、恶性黑色素瘤中已取得巨大成效，但从本次会议内容来看，针对实体肿瘤，尤其是胰腺癌的免疫治疗效果仍差强人意，且集中在基于CAR-T和基于PD-1或PD-L1抗体联用其他靶点或靶向药物2种方案。这提示：胰腺癌的免疫治疗仍面临诸多挑战。但研究者也应注意到，基于肿瘤抗原筛选的个体化免疫治疗策略已引起越来越多的







































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