胰腺癌放疗知识

胰腺癌综合诊治中国专家共识放疗部分

胰腺癌恶性程度高、预后差，目前没有特别有效的治疗手段，即使早期可接受手术的患者，5年生存率也不及10％。由于胰腺临近大血管、肿瘤发展迅速，初诊时80%的患者无法接受手术根治切除。作为肿瘤治疗三大手段之一的放射治疗，其肿瘤局部控制、止痛疗效显著，已应用到绝大多数胰腺癌患者治疗。

胰腺癌毗邻胃肠道组织，传统放疗技术难以提高局部肿瘤照射剂量，几十年来放疗在胰腺癌治疗方面一直停滞不前。近些年伽马刀、Cybeiknife、Tomotherapy等一些先进放疗设备不断出现，提高了放疗的精准性，能在保护周围正常组织的前提下提高肿瘤局部放疗剂量，使放疗成为一种可根治胰腺癌的手段。由于常规放疗带来的不良结果、传统放疗思维定式的顽固性，以及其他学科医务人员专业的局限性导致对放疗的学术偏见，使胰腺癌现代放疗技术和新的放疗模式在我国推广和应用极为缓慢。

《胰腺癌综合诊治中国专家共识（年版）》放疗部分的提出将利于胰腺癌放疗的临床实践。共识主要是在原有指南的基础上，结合我国胰腺癌放疗的实际情况，增补了一些以我国放疗结果为主的内容。但是其内容仍有缺憾，存在部分内容不够具体的情况，如局限性胰腺癌根治性放疗方面缺少放疗模式；部分推荐仍须斟酌，如临床诊断为胰腺癌但无病理诊断的患者不能接受放疗。为此，本文在进行放疗共识重点部分解读的同时，也提出几点不同的看法，期望为我国胰腺癌放疗的发展提供帮助。

１共识中需重点解读的内容

1.1不可切除的局部晚期胰腺癌放疗　

同步放化疗是治疗局部晚期胰腺癌的常规方案，年美国胃肠肿瘤研究组（GITSG）报道的一项Ⅲ期随机对照试验奠定了同步放化疗治疗胰腺癌的地位。该试验中例局部晚期胰腺癌患者被随机分入单独放疗组（60Gy）、放疗同步5-FU化疗组（60Gy／40Gy）。结果发现同步放化疗组的点生存期（OS）更长（9.7个月／9.3个月vs5.3个月，P＜0.01）。近几年的Ⅲ临床试验多是围绕同步放化疗与单独化疗的对比。法国消化肿瘤联盟及肿瘤放射治疗学会（FFCD／SFRO）的研究结果显示，联合放化疗的远期生存率低于单独化疗，由于没有显示放疗能带来生存受益，在中期分析时就关闭了该临床试验，分析原因可能是该研究采用较大照射剂量（60Gy），同时对预防区域淋巴结进行了照射，并且使用5-FU＋顺铂这样的非标准方案，导致毒副作用掩盖了放疗带来的生存获益。美国东部肿瘤协作组（ECOG）临床试验中比较单药健泽化疗与健泽同步放疗联合巩固化疗预后的情况，发现同步治疗组的中位生存时间较单药化疗明显延长（11.1个月vs9.2个月，p=0.01），而且同步治疗组拥有更好的局部稳定率（SD）（68％vs35％），而局部进展的患者比例少（6%vs16%）。只是由于入组困难提前终止试验，降低了该试验的统计学强度。

令人疑惑的是，少部分肿瘤内科学者认为LAP07临床试验的结果是首选化疗的依据。在这项前瞻性Ⅲ期临床试验中，例局部晚期不能手术的胰腺癌患者，经吉西他滨±厄洛替尼诱导化疗4个月后随机分为继续接受原化疗方案组，和卡培他滨联合常规剂量放疗（54Gy）组，未行放化疗组中位OS为16.5个月，放化疗组15.3个月，统计学上差异无统计学意义［HR＝1.03(0.79～1.34),P=0.83］。该试验结果提示局部晚期胰腺癌患者接受4个月化疗后再增加同步放疗没有体现出优势。这个结果并没有证实单独化疗优于同步放化疗，而仅显示经４个月的化疗后没有出现进展的患者，增加放疗没有延长生存时间。目前的循证医学证据对于同步放化疗与单独化疗孰优孰劣没有给出肯定的回答。因此，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议局部晚期胰腺癌患者接受同步放化疗，或采用单药化疗或多种化疗药物联合的方式，但考虑到放疗带来的肿瘤局部控制及止痛效果，我国共识认为同步放化疗是局部晚期胰腺癌的标准治疗手段。

1.2胰腺癌术后辅助放疗　

即使是可手术切除胰腺癌，预后也不尽如人意。由于放射线可起到局部预防的作用，为此人们推测可能与肺癌、直肠癌等肿瘤术后放疗一样，通过中等的剂量照射消灭残存的亚临床病灶，进而改善胰腺癌术后患者的预后。最早在年GITSG的91-37Ⅲ试验结果中证实，术后放化疗组较观察组明显改善生存（中位OS20个月vs.11个月，P＝0.）。在欧洲癌症研究和治疗组（EROTC）进行的Ⅲ期临床试验（EROTC－）中，例患者被随机分为同步放化疗组与观察组，中位随访11.7年，两组的无疾病生存时间和总生存均没有统计学差异。而欧洲胰腺癌研究组（ESPAC）进行的研究（ESPAC-1）表明，辅助放化疗组与未辅助放化疗组之间没有生存差异［中位生存期（MST）15.9个月vs17.9个月，P＝0.05}，并且术后辅助放化疗不仅没有获益，反而有害，一些专家认为这是由于该试验缺乏放疗质控所导致。在一项包含例患者的大数据分析中，例（40.8％）接受胰腺癌术后放疗，结果显示MST优于无辅助放疗组（18个月vs10个月，P＜0.）。而在一项囊括了15项前瞻性随机对照试验的Meta分析显示，术后放化疗与单独手术比较并没有提高无病生存率（DFS）和OS。因此，共识认为放疗在胰腺癌术后的作用仍存争议，需要高级别的循证医学依据。

对于切缘阳性的胰腺癌患者，共识推荐接受术后辅助放化疗，认为R1切除术的患者经放化疗后可显著提高患者的OS，这点在其他的恶性肿瘤治疗中同样得到证实。一项包含５个随机对照试验的Meta分析的亚组分析结果认为，同步放化疗对切缘阳性患者的预后更有保证，而单独化疗作用弱。

1.3胰腺癌新辅助放疗　

新辅助放疗的作用是通过缩小肿瘤，增加手术切除切缘阴性率；增加可手术切除肿瘤患者接受放疗的比例；减少胰漏的发生；降低术中癌肿播散的机率；闭塞肿瘤周围小血管，减少术后播散。新辅助治疗同样缺乏循证医学证据，共识建议参与临床试验。术前新辅助放化疗主要是针对可切除和潜在可切除的患者。

关于可切除胰腺癌患者是否应该接受术前放疗，仅有回顾性报道及少量单臂Ⅱ期试验。安德森癌症中心回顾分析例可手术胰腺癌术前放化疗的数据，结果显示患者MST为21个月，中位随访14个月，32%的患者无疾病生存，该中心认为应用可切除胰腺癌术前放化疗是有利的。一项Ⅱ期试验入组90例胰头癌患者，79例患者完成化疗加同步放化疗，52例患者完成手术。尽管现有的研究结果倾向可手术患者术前放化疗可能获益，但考虑到部分原本可手术的患者经新辅助治疗后出现进展，失去手术的机会，因此，共识并没有积极推荐这部分患者接受术前放疗。

相对于可切除胰腺癌，潜在可切除患者更适合接受新辅助治疗。一项系统评价包含19项临床研究的Meta分析显示，潜在可切除和不可切除的患者经新辅助放化疗联合手术后，1年生存结果和可切除肿瘤相似，40%的患者最终可切。由于可切除与不可切除胰腺癌区分存在困难（受到影像、手术水平的限制），潜在可切除的患者术前放化疗可缩小肿瘤，新辅助治疗可提高手术切除率。因此，共识中推荐潜在可切除患者应接受术前放化疗，这部分患者接受放化疗后再接受手术可能更有助于改善患者的预后。

1.4　局部可切除胰腺癌放疗　

与NCCN南不同的是，共识提出对于可切除肿瘤的患者，因拒绝手术、或因医学原因不能耐受手术，推荐选择根治性放射治疗方式，为这部分患者提供了长期生存的新选择。因医学原因不适宜手术的早期非小细胞肺癌采用立体定向放疗（SBRT）可获得与手术切除相似的效果，早期鼻咽癌、前列腺癌放疗预后优于手术。在我国有相当一部分患者，即使病灶处于早期，但由于观念问题拒绝手术（怕切除器官），或因身体状况不能耐受手术，需选择非手术治疗手段，而放疗作为一种无创性治疗方式，是绝佳选择。Wang等收录７８例Ⅰ或Ⅱ期医学上不适宜手术或拒绝手术的胰腺癌患者，给予伽马射线体部立体定向放疗（γ－SBRT）治疗，结果发现Ⅰ期和Ⅱ期胰腺癌MST分别是19.4和13.1个月。Ⅰ期、Ⅱ期胰腺癌1、2、3、4和5年总生存率分别是79%、46%、32%、21%、21%，55%、18%、15%、15%、15%。γ－SBRT治疗与手术疗效相似，具有相对于手术更好的耐受性。另外两个Ⅱ期临床研究也得出相似结果。尽管尚缺乏Ⅲ期随机对照研究，但是考虑到手术治疗结果并无明显进展的现状和选择放疗有长期生存的可能，新版共识推荐这部分局限性胰腺癌患者接受放疗。

2对共识中几点不同的看法

2.1局限性胰腺癌根治性放疗的缺失　

在胰腺癌共识放疗部分中已经明确指出采用现代放疗技术治疗局限性胰腺癌可获得长期生存，而且共识强调了，近期的研究支持对拒绝进行手术治疗或因医学原因不能耐受手术治疗的可手术切除局限期胰腺癌，和因肿瘤侵犯或包绕大血管而病灶直径≤3cm的局限性胰腺癌进行放疗。但令人遗憾的是共识并没有给出这部分患者采用根治性放疗具体的方法和剂量模式。对于Ⅰ～Ⅲ期的胰腺癌患者，如采用现代放疗技术实施高剂量少分次放疗或立体定向放疗，需采用调强放疗（IMRT）、Tomotherapy以及包括伽马刀和Cyberknife的SBRT技术。为确保正常组织剂量容积在限定受照范围内，胃十二指肠放疗容积剂量控制在1cc≤55Gy，伽马刀以50%等剂量线（Isodoseline）作为处方剂量，3-5Gy/次，计划靶区（PTV）边缘总剂量40-51Gy，利用Tomotherapy的剂量分布特点，按照靶区内部同步推量（SIB）方式，给予PTV、临床靶区（CTV）和肿瘤区（GTV）分别50、60和70，共15～20次。

2.2组织病理学和细胞学检查规定的合理性　

在胰腺癌诊断与鉴别诊断共识部分中，明确组织病理学和（或）细胞学检查是确诊胰腺癌的唯一依据和金标准。因此，应尽可能在制订治疗方案前获得细胞学或组织病理学检查结果，这是科学原则，无可厚非。在共识中下文让人有些费解：“但是考虑到临床实际情况，有的无法获得组织病理学或细胞学依据以明确诊断，可以结合病史、临床表现、实验检查和影像学检查，由多学科专家讨论后慎重做出临床初步诊断，并且动态观察；而讨论后仍无法诊断时必须严密随访复查”。上文总体概括一句话：“就是没有病理诊断不能治疗”。让人不可思议的是在备注中又强调了“拟行手术切除的患者通常不需要先获得病理学诊断支持，但在进行放、化疗等治疗前应明确病理学诊断”。试问手术切除作为一种经历了80年的肿瘤治疗手段，可切除胰腺癌患者的5年生存率不及10%，居然给予如此大的权利。而临床中经常出现胰腺癌患者经手术开腹后被认为肿瘤无法切除，其中50%的患者术中没有取病理，该如何处理这部分患者。按照本共识的规定临床诊断胰腺癌无法手术治疗，就只能坐以待毙了。因此，作者建议对于多学科临床诊断的确无法取得病理的患者，可以在知情同意条件下选择放化疗。

总之，手术并不是唯一的治愈胰腺癌的方式，肿瘤没有放疗敏感与不敏感之说，采用先进的放疗设备，给予胰腺癌根治性剂量，可获得和手术相似的治疗效果。胰腺癌恶性程度高，单一治疗手段难以取得满意的效果，需要多学科共同联合治疗。胰腺癌放疗尚有较多问题需要解决，目前仍缺乏大规模、具有影响力的临床试验结果。本共识放疗部分的提出，显示出放疗治疗胰腺癌的优势逐渐得到认可，预示着放疗在胰腺癌治疗方面的前景会更加美好。