刘秀峰胰腺癌维持治疗的现状和思考

刘秀峰综述，秦叔逵医院全军肿瘤中心肿瘤内科维持治疗（maintenancetherapy）是指恶性肿瘤患者接受一定数量的化疗周期结束后，在肿瘤达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时，采用低强度、低毒性药物持续治疗，以期达到延长患者的无疾病进展生存期（progression-freesurvival，PFS）、减少不良反应、延缓肿瘤相关症状的复发时间和提高患者生活质量为目的的治疗模式。对于从一线标准化疗联合或不联合分子靶向治疗中获益的患者，维持治疗可以停用某些毒性明显的药物而采用低强度、低毒性的药物持续，一般采用一线化疗中的一种药物、与一线药物无交叉耐药的另一种药物或分子靶向药物。维持治疗的概念最早出现在血液系统肿瘤的治疗中，如成人或儿童急性淋巴细胞性白血病和滤泡性非霍奇金淋巴瘤，维持治疗可以增加完全缓解率以及延长总生存。而在实体瘤中，维持治疗研究较为广泛的是非小细胞肺癌，吉西他滨、培美曲塞等都有高级别循证医学证据支持。而其他实体瘤如乳腺癌、大肠癌，也有越来越多的证据支持维持治疗可以带来PFS获益。年ASCO年会有关晚期胰腺癌治疗部分，在探索一线最佳方案的同时，对维持治疗这个空白领域进行了涉足。以下对近年胰腺癌的维持治疗进行梳理，以期提供新的思路，使更多患者生存获益。1晚期胰腺癌维持治疗的意义最新统计数据表明，胰腺癌在中国是发病率第9，死亡率第6的肿瘤，且发病率仍在增长。全球范围内预计到年，胰腺癌将成为仅次于肺癌居死亡率第2位的恶性肿瘤。目前随着分期技术、治疗手段取得一定的提高，但仍未对该病的自然史产生明显的影响。年以前，尽管有许多试验尝试将吉西他滨与其他药物联合应用，但是晚期胰腺癌的治疗还是没有明显进展，吉西他滨仍然是晚期胰腺癌治疗的“金标准”。年FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂）和NG方案（吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇）引入后，这一状况才有所改变。与吉西他滨相比，FOLFIRINOX方案可将客观缓解率提高了3倍多，并将患者的中位生存期从5个月延长至超过11个月，而且患者的生活质量也得到了提高。NG方案将患者的中位总生存期（OS）从5个月延长至8.5个月。针对预后凶险的晚期胰腺癌，目前的临床研究总体上提供的中位PFS在5个月左右，中位OS不超过1年。如何在这有限的6个月左右的时间内给予有限的持续治疗，值得临床肿瘤学专家探索。尤其是那些局部晚期或边缘可切的患者，优化治疗组合，可能会给患者带来更多的治疗机会或生存获益。2维持治疗在胰腺癌中的应用鉴于维持治疗在一些恶性肿瘤取得进展，以及胰腺癌的治疗疗效难以实现有效突破，维持治疗这一模式有可能在胰腺癌取得进展。转移性胰腺癌系统化疗后的维持治疗　转移性胰腺癌（metastaticPC，MPC）的中位OS仅3～6个月。在如此预后不佳的生存时限内进行一线治疗本身疗效就不乐观，那么抓住一线获益患者进行维持治疗临床意义重大，有可能延迟复发或进展的时间，进一步延长OS。这方面目前没有大型Ⅲ期随机多中心临床研究（RCT），也没有系统回顾或荟萃分析资料提供参考。年意大利一项随机开放性的Ⅱ期临床研究，MPC6个月化疗后未进展的患者采取靶向药物舒尼替尼进行维持治疗（每组28例），与仅观察组对比6个月PFS率明显提高（22.2%vs.3.6%，P＜0.01），疾病控制率（DCR）也明显提高（51.9%vs.21.4%，P＝0.02），2年生存率也有提高趋势（22.9%vs.7.1%，P=0.01）。主要3、4级不良反应是血小板减少、中性粒细胞减少、手足综合征以及腹泻，但都可以耐受。年来自法国的一个单臂小样本研究在ASCO年会上公布，该研究为一项回顾性研究，共有31例晚期胰腺癌患者在4个周期FOLFIRINOX治疗后未进展且接受了卡培他滨的单药维持治疗，中位OS达到了19个月。1年生存率为74%，2年生存率为24%。中位PFS为11个月，30例患者在维持治疗进展后仍有14例再次接受FOLFIRINOX方案治疗。上述MPC小样本临床数据，一项是前瞻性Ⅱ期研究，另一项是回顾性研究；在一线治疗方案选择上是有不同的，前者选择了吉西他滨为主的方案，而后者选择了更加强烈的FOLFIRINOX方案；选择维持治疗的药物也不相同，一项是靶向药物舒尼替尼，另一项是口服新一代氟尿嘧啶衍生物—卡培他滨。虽然小样本研究的OS数据都不成熟，但提高PFS是一致的，且2年生存率都在20%以上，提示MPC维持治疗的探索价值。局部进展期胰腺癌同步放化疗后的维持治疗局部进展期（localadvanced，LA）胰腺癌是一类较边缘可切（borderlineresectable，BR）胰腺癌预后相对差的患者群。针对LAPC的患者，目前同步放化疗是积极的治疗手段，疗效日趋肯定，期间同步放化疗（chemoradiotherapy，CRT）之后维持治疗的地位正在逐步提升。目前针对CRT后的维持治疗，主要有两种选择，即吉西他滨单药或氟尿嘧啶衍生物维持（包括卡培他滨或替吉奥胶囊）。早在年，来自德国的一项回顾性研究就对胰腺癌CRT后的维持治疗进行了探索。82例LAPC患者同步放化疗后40例接受吉西他滨维持治疗，42例未接受进一步治疗。结果维持治疗显著延长了中位OS（13个月vs.8个月，P0.），维持治疗的急性毒性反应相对温和；年，日本Hisato教授团队的另一项回顾性研究中，低剂量吉西他滨联合放疗后用吉西他滨维持治疗LAPC，18例LAPC患者入组。放疗期间同步给予吉西他滨（40mg/m2，两周一次），放化疗结束后使用吉西他滨mg/m2每三周一次，直到疾病进展或出现不可耐受性不良反应。结果显示中位PFS为8.0个月，中位OS为15.0个月，1年生存率为60%；肝转移患者中位OS为13.0个月，无肝转移患者为27.7个月。新一代氟尿嘧啶衍生物维持治疗的代表是另外两项回顾性研究。其中之一是年来自美国波士顿Tufts大学医学院Saif教授，研究分析了43例接受5-FU联合同步放疗，后继以单药卡培他滨维持治疗的LAPC患者。患者接受卡培他滨中位维持治疗的时间是9个月。全组患者中位OS为17个月；6个月、1年和2年生存率分别为91%、72%和26%；3、4级不良反应较低，包括2例手足综合征、1例腹泻和1例周围神经病变，没有发生治疗相关性死亡。另一项来自中国Ji-yuanYang教授的团队采用诱导化疗-放化疗同步-维持治疗模式，考察了替吉奥胶囊（S-1）作为维持治疗在不可手术切除的或LAPC的价值。S-1联合吉西他滨诱导化疗2周期后，随后口服S-1同步立体定向放疗（intensitymodulatedradiotherapy，IMRT），最后采取S-1维持治疗。33例患者中17例获得部分缓解（53.1%），中位OS为15.2个月，中位PFS为9.3个月；1年和2年生存率为75%和34.4%。综合上述对LAPC的维持治疗研究可以看出，经过维持治疗的患者中位OS都超过了12个月，1年生存率在60%以上，且维持治疗的毒性反应均可耐受。虽然没有大型的RCT证实LAPC维持治疗的临床意义，但作为推荐势在必行。具体到临床实践，选择吉西他滨还是口服的氟尿嘧啶衍生物？目前可能还不能回答这个问题，但“LAP07”和“SCALOP”两项临床研究可能给了一定的启示。LAP07是比较诱导化疗后继续化疗对比CRT（同步卡培他滨）的Ⅲ期临床研究，SCALOP是比较诱导化疗后CRT同步吉西他滨对比同步卡培他滨的Ⅱ期临床研究。两项研究得到的OS数据都支持同步卡培他滨（OS达15.2个月），虽然不是维持治疗的数据，但因其口服的安全性和可操作性，值得未来设计LAPC维持治疗Ⅲ期临床研究中进行探索。根治性切除辅助化疗后的维持治疗

胰腺癌根治性手术及术后辅助化疗的5年生存率不足25%，辅助治疗结束后的继续治疗严格意义上不属于维持治疗的范畴。最初的胃肠肿瘤研究组（GastrointestinalTumorStudyGroup，GITSG）的辅助治疗研究设计是放化疗基础上每周接受5-FU的静脉推注，共2年。与单独外科手术对比，显著延长了总生存，提示辅助治疗后维持治疗的价值。理论上，手术后化疗药物的持续暴露对G0期的肿瘤细胞是个压力，对其杀伤使其没有机会进入G1/S期。来自美国MedStarGeorgetown大学的Benjamin教授团队回顾性研究卡培他滨作为辅助化疗后的维持治疗的作用。接受维持治疗患者的中位OS超过48.4个月，而仅给予辅助化疗的患者为22个月；中位RFS也明显延长（54.3个月vs.14.1个月，P0.）。

尽管可切除PC术后需要进行辅助治疗已经达成共识，但究竟哪种辅助治疗模式最优还不确定。ESPAC-1研究采取的辅助化放疗模式没有得到OS和无复发生存时间（RFS）的优势；CONKO-显示接受6个月的吉西他滨辅助治疗较单独手术有OS的优势；RTOG显示CRT联合吉西他滨较CRT联合5-FU有生存获益的趋势；而ESPAC-3单纯考察两种辅助化疗方案的优劣，结果显示吉西他滨与5-FU/LV相当。虽然胰腺癌的辅助治疗领域选择何种模式还存在分歧，但术后辅助化疗是基本一致的，且选择吉西他滨可能更优。那么，结合GITSG的研究，辅助化疗结束后是否需要维持治疗？采取吉西他滨抑或5-FU的每2周推注？亦或给予新一代氟尿嘧啶衍生物长期口服？这些临床实践中的问题都亟待回答。

3维持治疗在胰腺癌中的思考和展望胰腺癌预后凶险，总体5年生存率不足5%。尽管随着分子分期研究的进展以及手术方式的不断改进，但并未对疾病的自然病程带来革命性的改观。从临床实践进行分期，胰腺癌大体分为可切除、边缘可切、局部晚期和转移性4大类。对于可切除胰腺癌，辅助化疗基本已达成共识。但辅助化疗后是否需要维持治疗还处于探索阶段，目前有小样本的吉西他滨或5-FU每2周推注的数据支持；对于边缘可切或局部晚期胰腺癌，CRT是最佳选择。但CRT后是否需要维持治疗以及维持治疗的选择亟待开展Ⅲ期RCT研究；对于转移性胰腺癌，一线标准化疗获益的患者，给予维持治疗可能对PFS的延长有帮助。胰腺癌是一个“炎癌共存”的瘤种，免疫因素在疾病的发生发展以及转归中扮演重要的角色。是否可以在辅助化疗或一线化疗后采用免疫治疗的手段进行维持治疗也是胰腺癌治疗领域的重要课题。这方面已有个案报道，如IMM-，在放化疗取得完全缓解的个案中应用IMM-获得了长期生存。小结综上所述，相信作为预后凶险的胰腺癌的综合治疗模式中，维持治疗会占据其应有的地位，期待不久的将来临床工作者为能够提供高级别的循证医学证据。来源：临床肿瘤学杂志年9月第21卷第9期







































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