Gastroenterology丨胰腺癌

北京中科白殿疯怎么走 http://m.39.net/pf/bdfyy/
引文

MouadEdderkaouietal.AnInhibitorofGSK3BandHDACsKillsPancreaticCancerCellsandSlowsPancreaticTumorGrowthandMetastasisinMice.Gastroenterology().DOI:10./j.gastro..08.

1西达-赛奈医疗中心

西达-赛奈医疗中心，坐落于美国洛杉矶好莱坞比佛利山，由当地犹太团体于年建立，是美国西海医院。对于卓越的不断追求在西达-赛奈的历史中一脉相传。至年的连续19年中，医院在美国国家研究协会的大洛杉矶地区综合医疗质量排名中蝉联第一。其优势学科包括心内科和心脏外科、癌症治疗、以及神经科学等，皆出于全美国的领导地位。

2研究背景

胰腺癌是一种在遗传学上极度复杂的疾病，在癌症整体发病率和死亡率正在下降的今天，胰腺癌却逆风飞扬，仍在上升。由于大多数胰腺癌晚期患者无法进行手术，因此化疗是许多胰腺癌患者的唯一治疗选择。传统的核苷类似物吉西他滨自20世纪90年代后期以来一直是胰腺癌治疗方案的中流砥柱。尽管目前我们采用最好的治疗方法，但非常遗憾的是胰腺癌的中位生存期仍然在6个月左右，这将促使我们去不断寻求更有效的治疗方案。

目前正在研发的胰腺癌药物治疗方向及机制：

KRAS：Ras失调导致RAF/MEK/ERK和PIK3/AKT通路的活化，最终导致细胞生长和增殖不受控制。RAF/MEK/ERK：由于试图调整RAS本身并不成功，所以将目标转向瞄准其下游效应物。而促分裂原/细胞外信号相关激酶(MEK)正是促进K-RAS介导的肿瘤细胞增殖和存活的下游激酶。PI3激酶/Akt/mTOR：PI3K/Akt/mTOR通路产生复杂的促有丝分裂级联反应，在肿瘤增殖和存活中发挥重要作用，并且在Ras下游发挥作用。HER2信号通路：与EGFR一样，HER2是ErbB酪氨酸激酶家族的成员。胰腺癌亚群细胞会过度表达HER2。表皮生长因子受体（EGFR）：EGFR是受体跨膜酪氨酸激酶ErbB家族的成员，并且通过包括RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR途径在内的多种机制来增加细胞增殖、存活和血管生成。JAK/STAT抑制剂：JAK/STAT通路是一种高度多效的信号转导级联反应，是许多细胞因子的主要信号转导机制。胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）：IGF-1R在胰腺癌中高度表达，并且通过KRAS依赖性和非依赖性机制在下游的多种途径发挥的作用，以促进细胞增殖和存活。血管内皮受体通路（VEGF）：VEGF及其受体是正常细胞和肿瘤细胞血管生成的主要调节剂。转化生长因子-β(TGF-β)：TGF-β是由几乎所有细胞谱系分泌的同源二聚体肽，并且在细胞外基质中以蛋白结合的无活性形式被螯合。血小板衍生的生长因子（PDGFs）：PDGFs是一组四种小型糖蛋白，其会二聚化并激活PDGF(跨膜酪氨酸激酶)受体中的三种异构体之一。由此产生的信号级联会刺激血管生成和细胞迁移。透明质酸HA：HA是一种糖胺聚糖，在晚期胰腺癌中，HA生成的增加与肿瘤的生长和转移相关。基质金属蛋白酶（MMPs）：MMPs是一组在细胞外基质重塑中起重要作用的内肽酶。Hh抑制剂：Hh途径最初被确定为胚胎发育的重要调节因子；然而，它最近与包括胰腺癌在内的几种恶性肿瘤的发生相关联。白蛋白结合型紫杉醇：复杂的肿瘤微环境和致密的间质是胰腺癌的标志，也是有效治疗的最大障碍之一。PEP02（MM-）：PEP02(MM-)是伊立替康的纳米脂质体。在针对吉西他滨难治性转移性胰腺癌患者的II期临床研究中，PEP02的中位PFS为9周，OS为21.6周。EndoTAG-1：虽然胰腺癌不属于过度血管性的，但是已经显示胰腺癌具有微血管病灶，并且通常会过表达多种血管生成因子。曲妥珠单抗Emtansine（T-DM1）：尽管已经有文献证明胰腺癌倾向于过量表达HER2，但是靶向这种蛋白的药物迄今尚未获益。肿瘤缺氧：包括胰腺癌在内的几种肿瘤会产生局部缺氧的肿瘤环境，这与已经恶化的预后和对传统化疗耐药性的增加有关。这是由于传递到肿瘤部位的药物递减和缺氧细胞的静止时间增加所致，使得它们可以内在地抵抗靶向肿瘤增殖的治疗。自噬：自噬是细胞在压力或饥饿期间回收资源的分解代谢过程。

3研究简介

研究证实，胰腺导管腺癌（PDACs）的形成、进展和耐药性与糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）及组蛋白去乙酰化酶（HDACs）表达增加及活化相关。近日，来自美国西达赛奈医疗中心的科研人员就针对上述两种靶向分子设计特异性的抑制剂，研究发现一种化合物—Metavert（GSK-3β和HDACs双抑制剂）可抑制小鼠胰腺癌细胞生长，该研究还发现Metavert也许可以防止病人对现有的胰腺癌化疗药物产生耐药性。该研究于近期刊载在国际权威杂志—《Gastroenterology》，研究的主要通讯作者为西达赛奈医疗中心基础和转化胰腺研究所主任StephenJ.Pandol教授，第一作者为西达赛奈医疗中心SamuelOschin综合癌症研究所药学和生物医学科学助理教授MouadEdderkaoui博士。

研究采用表面等离子共振仪（SPR，surfaceplasmonresonance）作为研究平台（SPR主要的应用比如可以实时观测大分子之间的交互作用，无须标记，测量时间迅速，利用SPR的主要目的就是想观测什么分子与我们感兴趣的分子相结合，结合的时间有多快，结合的有多强），选用MIAPaCa-2,Bx-PC3,HPAF-II和HPDE6细胞系作为细胞模型，然后设置metavert不同浓度组（同时设置metavert+紫杉醇or吉西他滨组、metavert+其他GSK-3βorHDACs抑制剂组），通过蛋白印记、免疫荧光及实时定量PCR检测细胞凋亡情况。此外，还选用Krast/LSLG12D;Trp53t/LSLRH;Pdx-1-Cre(KPC)等小鼠模型（2月龄）注射metavert（5mg/Kg,3times/week）作为实验组，同时设置对照组，观察小鼠体内肿瘤的形成及转移，检测了小鼠体内的糖代谢情况。

研究结果表明，Metavert显著促进了PDACs细胞系的凋亡，但对于非转换细胞无效（non-transformedcells），该化合物减少了上皮间质转化（EMT）和PDACs细胞系中肿瘤干细胞标记物的表达，抑制了肿瘤细胞生长速度，抑制肿瘤细胞侵袭等。研究还发现Metavert联合其他药物可增加对细胞的杀伤力，同时可以显著改善肿瘤细胞对其他抗肿瘤药物产生的耐药性，

上述研究证实，在细胞和动物模型中，Metavert不仅可以抑制肿瘤的化疗耐药性，同时也可以显著增强放疗和两种常用的化疗药物的疗效。研究小组目前正在修饰化合物Metavert，使其可运用于人体临床试验。如果该结果能在人类身上得到证实，这将是一个令人兴奋的消息。

Abstract

BACKGROUNDAIMS:

Growth,progression,anddrugresistanceofpancreaticductaladenocarcinomas(PDACs)havebeenassociatedwithincreasedlevelsandactivityofglycogensynthasekinase3beta(GSK3B)andhistonedeacetylases(HCACs).Wedesignedandsynthesizedmoleculesthatsimultaneouslyinhibittheactivitiesofbothenzymes.Wetestedtheeffectsofoneofthesemolecules,metavert,inpancreaticcancercellsandmicewithpancreatictumors.

METHODS:

WetestedtheabilityofmetaverttobindGSK3BandHDACsusingsurfaceplasmonresonance.MIAPaCa-2,Bx-PC3,HPAF-II,andHPDE6celllineswereincubatedwithdifferentconcentrationsofmetavert,withorwithoutpaclitaxelorgemcitabine,orwithotherinhibitorsofGSK3BandHDACs;cellswereanalyzedforapoptosisandmigrationandbyimmunoblotting,immunofluorescence,andreal-timePCR.Krast/LSLG12D;Trp53t/LSLRH;Pdx-1-Cre(KPC)mice(2monthsold)weregiveninjectionsofmetavert(5mg/Kg,3times/week)orvehicle(control).B6.JmicewithtumorsgrownfromUN-KPC-Luccellsweregiveninjectionsofmetavertorvehicle.Tumorsandmetastaseswerecountedandpancreatawereanalyzedbyimmunohistochemistry.Glucosemetabolismwasmeasuredusing13C-glucosetracerandmassspectroscopyandflowcytometry.CytokinelevelsinbloodsamplesweremeasuredusingmultiplexingELISA.

RESULTS:

MetavertsignificantlyreducedsurvivalofPDACcellsbutnotnon-transformedcells;theagentreducedmarkersoftheepithelialtomesenchymaltransitionandstemcellsinPDACcelllines.Cellsincubatedwithmetavertin