NabPGEM坚守胰腺癌一线选择,获益

10月19-23日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在德国慕尼黑举办。ESMO是肿瘤领域最具影响力的组织之一，其名会员遍布全球多个国家和地区，每年的ESMO年会也成为全球肿瘤领域医生和学者沟通和交流的盛会。本届会议的主旨是“确保获得最佳的癌症治疗”，会议收录了篇摘要，围绕肿瘤最新免疫治疗、未来技术、生物标志物、基础和转化医学研究、预防等热点话题。本文分享几项胰腺癌治疗方面的最新进展，以期对胰腺癌的临床决策有所启迪。

沈柏用

MD,PhD,FACS，主任医师，博士研究生生导师。上海市科技精英，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人。现任上海交通大医院副院长，上海消化外科研究所副所长，上海交通大学医学院胰腺疾病研究所所长。

CARRIE研究：

nab-P/GEM基础上加用istiratumab的尝试失败

ESMO：LBA29

在胰腺癌中，血浆胰岛素样生长因子1（IGF-1）高水平与肿瘤恶性程度更高相关。Istiratumab（MM-）是全人4价双特异性抗体，可同时抑制IGF-1受体和ErbB3。

临床Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照CARRIE研究在mPAC患者中评价了nab-P/GEM方案基础上固定剂量istiratumab方案的疗效和安全耐受性。根据ESMO报告的结果，该研究在通过生物标志物确定的高IGF-1水平人群中，未达到改善PFS的主要终点（图1~2）。此外，在总体人群中，istiratumab组和对照组的中位OS和客观缓解率（ORR）相似；试验组因低级别不良事件而导致的停药更多，包括胃肠道、血液学和代谢毒性。

图1高IGF-1水平人群的PFS分析

图2高IGF-1+HRG+人群的PFS分析

总之，CARRIE研究证实，在高血浆IGF-1水平的mPAC患者中，istiratumab在一线治疗中未能改善疗效；在未选择的患者人群中，与历史数据相比，高血浆IGF-1水平并未表现为一个不良的预后因素。基于上述数据，istiratumab临床研发被终结。

T研究：

全身化疗仍应为胰腺腺癌术后的标准方案

ESMO：PD

目前，辅助化疗已被作为可切除胰腺导管癌（PDAC）的标准方案，而辅助化-放疗（CRT）的获益仍存在争议。

T研究对吉西他滨（GEM）和吉西他滨+CRT（GEM+CRT）方案进行了对比，研究纳入例R0/R1切除术后、ECOGPS为0~1分的PDAC患者，随机分为GEM和GEM+CRT组，分别给予GEMmg/m2（D1，8，15，q28×6）方案或3疗程GEM前或后GEMmg/m2qw+RTcGy/28fx。

结果显示，GEM组中位无复发生存（RFS）无12.1个月，这与其他研究（JASPAC-01、ESPAC-4、CONKO-、PRODIGG24、CCTGPA.6.5）中报告的数据相当；GEM组中位总生存（OS）为23.5个月，略短于上述研究的结果，这可能与中国台湾复发PDAC患者中可报销药物有限有关（图3）。研究显示，“三明治”疗法是可行、可耐受的。

图3GEM方案和吉西他滨+CRT方案的生存转归分析

除了局部复发有边缘性减少，在GEM6个月标准治疗基础上加用CRT并未改善可切除PDAC患者的临床转归。因此，全身化疗仍应为胰腺腺癌术后的标准方案。

从作用机制上，贝伐珠单抗是具有免疫调节作用的抗血管生成药物，其与PD-1抑制剂阿特珠单抗联合使用有可能增强后者的疗效。临床Ⅰb期GO研究在多种实体瘤中对这一观点进行了探索。

泛欧洲真实世界分析：

FOLFIRINOX和GEM+纳米白蛋白紫杉醇（nab-P）作为转移性胰腺癌（mPAC）一线化疗方案优劣

ESMO：P

泛欧洲项目分析了欧洲5个国家例mPAC患者的诊断、治疗、转归记录，研究者在ESMO报告了根据患者特征一线应用FOLFIRINOX和GEM+nab-P（GN）方案的情况，以及患者的生存转归和一线治疗停药的原因。

分析显示，例患者一线应用FOLFIRINOX方案，其中18%为初始调整剂量（mFOLFIRINOX），82%为初始全剂量（fFOLFIRINOX），后者有26%后来进行了剂量调整。例患者初始使用了全剂量GN方案，其中20.5%后来进行了剂量调整。

作者指出，本研究为非比较性和非随机性研究，患者特征和二线治疗情况都存在差异。在这种情况下，一线mFOLFIRINOX方案组患者的中位OS在数字上长于一线GN方案组（图4）。与FOLFIRINOX方案组相比，接受GN方案的患者有更多65岁以上者、身体欠佳者，同时GN组患者接受二线治疗的比例较FOLFIRINOX组更少，这可能对OS造成影响。

图4一线mFOLFIRINOX方案或一线GN方案的OS分析

真实世界疗效比较性研究：

毒性、维持治疗/资源利用、给药方法等可能指导nab-P/GEM或FOLFIRINOX方案的选择

ESMO：P

nab-P/GEM或FOLFIRINOX被NCCN和ESMO指南推荐为mPAC患者的一线优选治疗，但二者并无头对头随机对照研究，真实世界数据可能有助于医生的临床决策。本项真实世界患者系统性回顾分析基于Emabs和MEDLINE数据库和美国临床肿瘤学会消化肿瘤研讨会（ASCOGI）的摘要，比较了两种方案一线治疗mPAC患者的疗效、安全性、治疗时间和维持治疗/资源利用等数据。

分析共涉及例患者，其中例（mPAC占94%）患者接受了nab-P/GEM或FOLFIRINOX治疗。在可用于分析的25篇文章中，有22项研究（＞例患者）报告了OS（图5）、无进展生存（PFS）或至疾病进展时间（TTF），两种方案总体疗效相当。

图5nab-P/GEM和FOLFIRINOX两种方案的生存转归

有10项研究报告了安全性数据。nab-P/GEM和FOLFIRINOX方案的3/4级不良事件直接对比结果如下：中性粒细胞减少13%~55%对20%~69%；外周神经病0%~7%对0%~6%；贫血13%~31%对6%~14%；血小板减少6%~14%对6%~28%；粒细胞减少性发热1%~9%对3%~19%；腹泻0%~2%对0%~5%。

在2项研究中，nab-P/GEM组较FOLFIRINOX组有更少的患者接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）（0%、26.9%对21%、54.9%）治疗；也有研究报告nab-P/GEM组较FOLFIRINOX组使用G-CSF更少、激素和红系造血刺激剂（ESA）更多；1项研究报告，nab-P/GEM组较FOLFIRINOX组的住院率显著更低（P=0.），住院天数也显著更短（P=0.）；另有2项研究报告了两种方案的月支出（美元~美元对美元~美元）。

研究者指出，这是第一项系统性评估nab-P/GEM和FOLFIRINOX方案真实世界转归的研究，在疗效无明确差异的情况下，nab-P/GEM和FOLFIRINOX方案的其他差异如毒性、维持治疗/资源利用、给药方法等可能有助于指导治疗决策。

韩国研究：

nab-P/GEM方案在韩国mPAC患者中疗效和安全性与西方数据一致

ESMO：P

为了在韩国人群中证实MPACT研究的结果，韩国研究者进行了一项开放标签、多中心、临床Ⅱ期、单臂研究。共纳入65例ECOG0~1分的mPAC患者，给予标准nab-P/GEM方案治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。

结果显示，患者的中位PFS达到主要终点，为6.1个月（图6）；中位OS为13.1个月。CA19-9有反应（≥50%降低）及无反应者的生存情况分别为：中位PFS4.3个月对7.9个月（P＜0.），中位OS7.6个月对14.4个月（P=0.）。3/4级不良事件主要包括中性粒细胞减少（61.5%）、贫血（13.9%）、神经病（12%）和粒细胞减少性发热（9.2%）。nab-P和GEM的中位剂量强度分别为76%和82%，MPACT研究分别为81%和75%。

总之，本研究在韩国mPAC患者中证实，nab-P/GEM方案的疗效和安全性与既往西方国家进行的临床Ⅲ期研究相当。

图6中位PFS森林图

AIO-QoLiXan/PARAGON研究：nab-P/GEM方案一线治疗在生活质量方面表现优异

除上述疗效及安全性证据外，研究者还在德国患者中进行了一项真实世界大型前瞻性生活质量（QoL）研究AIO-QoLiXan/PARAGON。

研究共在95个德国中心纳入例mPAC患者，研究开始前及之后的每个月前瞻性评估患者的QoL，同时收集治疗方案和疗效数据。研究中意向治疗人群（ITT）和前瞻性研究人群（PSP，基线与Prodig4-Accord11/FFX研究同）的中位PFS均为6个月，中位OS分别为9个月和10个月；1年OS率分别为36%和40%。

全球健康指数（GHS）/QoL分析显示，有61%和41%的患者在3和6个月后维持了生活质量，至GHS/QoL恶化的中位时间为4.7个月（图7）。对基线、3个月和6个月进行生活质量调查表（QLQ-c30）分析表明，患者的平均GHS/QoL从基线的46.1分升高至52.8分；治疗3个月后，分别有35%、37%和28%的患者QoL改善、稳定或恶化（图8）。此外，多变量分析还显示，基线GHS/QoL增加10分的患者与死亡风险降低13%相关（P＜0.0）。

图7QoL生存曲线，下降大于10分为恶化

图83个月时的QLQ-c30分析

沈柏用教授点评

胰腺癌一直是比较凶险、治疗棘手而疗效较差的恶性肿瘤之一，虽说近年在nab-P获得胰腺癌适应证以后，化疗联合方案有了一个里程碑式的小突破，但是治疗方面突破性的新进展终究相对较少，今年ESMO大会的胰腺癌声音也同样传递出这个信号。

胰腺癌研究上靶向药物几乎没有占据什么地位，CARRIE研究则又宣告一种靶向药物在胰腺癌治疗上的失败。目前的治疗，仍然在化疗的改良与联合、序贯等策略探索上摸索。而联合化疗的研究基本是聚焦在mPC两个首选的方案，AG（nab-P/GEM）及FFX（FOLFIRINOX）。

两个方案之间，缺少头对头的对照研究，但是大大小小各种临床实践或真实世界研究的比较结果也不少见，包括今年ESMO上的成果，结论基本是类似的。AG和FFX的疗效相当。仔细解读，可以从患者基线、不良事件，以及住院时间、治疗费用等社会因素找到差异，总结出临床医生的治疗选择偏向，多数患者基线偏差、年龄较大的患者，可能更偏向于选择AG，AG对生活质量的改善，也得到了一些研究的证实；西方人种对FFX的耐受性，可能会优于亚洲人；治疗花费等经济因素则偏于向FFX。

化疗方案在晚期胰腺癌上得到不断论证之后，这类推荐的联合方案也慢慢在更早期的胰腺癌上尝试，或是和放疗等其他疗法序贯、交替或维持等层面探索。正如今年ESMO呈现的，化放疗在辅助治疗上的地位仍然是有争议的，需要更多的经验总结，寻找疗效预测与患者分层等因素，实现更精准治疗，优化疗效。

总之，胰腺癌研究任重道远，但未来可期。

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