胰腺癌病人组织消耗与围术期处理策略

治疗白癜风医院哪家好 https://yyk.39.net/bj/zhuanke/89ac7.html

作者：展翰翔,李永政,胡三元

文章来源：中华消化外科杂志,,20(4)

摘要

胰腺癌恶性程度高，早期诊断率低，是预后较差的消化系统肿瘤。癌症恶病质、肌肉及脂肪组织消耗是影响胰腺癌病人手术并发症与长期预后的重要因素。胰腺癌恶病质的发生，一方面与机体摄食减少有关；另一方面，肿瘤高代谢特点、多种炎症因子、脂肪及蛋白代谢调控因子、多条神经内分泌通路均参与胰腺癌恶病质及组织消耗的发生发展。目前对于胰腺癌恶病质及组织消耗的认识仍不全面，诊断方法亦不统一，筛查主要以体质量指数为主，但此方法对于肥胖症病人的适用性差，血清学细胞因子的检测及基于腹部CT平扫检查的肌肉脂肪含量测定等在胰腺癌恶病质的诊断中具有重要价值。

围术期积极纠正组织消耗，对于减少手术并发症，改善病人预后有重要临床意义。目前尚无有效的方法完全逆转癌症恶病质，治疗上通常采用多模式治疗方案，手术治疗去除病因是缓解恶病质进展的根本措施；加强营养支持、减轻机体炎症及应激反应、减少骨骼肌消耗在围术期恶病质的治疗过程中亦十分重要。笔者综合分析国内外相关研究进展并结合自身经验，总结胰腺癌病人组织消耗的病因、分子机制、诊断及围术期治疗方案，探讨胰腺癌病人组织消耗与围术期处理策略。

胰腺癌恶性程度高，预后差，5年生存率9%，其预后不佳与早期诊断率低、高度恶性的肿瘤生物学行为、放疗抵抗、化疗耐药等因素密切相关。同时，与其他恶性肿瘤比较，胰腺癌病人由于食欲减退、消化道梗阻等原因，更容易出现营养不良、消瘦等并发症。更为重要的是，肿瘤组织可以通过多种神经内分泌途径使机体处于应激和高代谢状态，肌肉及脂肪组织持续性消耗，含量降低，引起恶病质及肌少症等严重组织消耗性并发症，继而导致病人免疫功能降低，对手术、放化疗等治疗方式耐受性下降，最终影响病人生命质量及生存时间。既往多项研究结果显示：在晚期肿瘤中，约50%病人出现恶病质，而在胰腺癌病人中这一比例高达80%，且恶病质是导致胰腺癌病人手术并发症增加和预后差的独立危险因素。然而，外科医师对胰腺癌病人肌肉、脂肪组织消耗及相关干预措施的认识和重视不足。加强围术期早期识别，进行积极干预，可显著改善病人营养及免疫状态，减轻组织消耗，减少手术并发症，改善病人长期预后。笔者综合分析国内外相关研究进展并结合自身经验，总结胰腺癌病人组织消耗的病因、分子机制、诊断及围术期治疗方案，探讨胰腺癌病人组织消耗与围术期处理策略。

一、胰腺癌病人组织消耗的病因与分子机制

现有研究结果显示：肿瘤高代谢特点、机体炎症反应、多条神经内分泌通路改变等因素与胰腺癌病人组织消耗密切相关，共同导致病人能量摄入减少及消耗过多，引起病人负能量平衡，继而出现恶病质与肌少症。

（一）摄入减少

胰腺癌病人早期可出现食欲减退、消化不良、厌食等表现。肿瘤及周围组织中炎症反应释放的TNF-α、IL-1等炎症因子可激活下丘脑中阿片促黑素皮质素原神经元，引起病人厌食。同时，TNF-α等炎症因子的释放还可促进脂肪组织释放瘦素，循环中高瘦素水平亦可作用于下丘脑，降低病人食欲。随着疾病进展、疼痛、接受放化疗、肿瘤压迫十二指肠引起消化道梗阻等会进一步加重病人进食减少。

（二）消耗增多

引起胰腺癌病人能量代谢亢进、分解代谢增加的原因及机制复杂多样，主要包括肿瘤高代谢特质、炎症反应、其他细胞因子和神经内分泌途径。

1.肿瘤高代谢特质：胰腺癌肿瘤微环境中间质成分含量高，肿瘤细胞处于乏营养和缺氧状态，为满足其高度增殖的能量需求，通过多种途径影响周围星状细胞等间质细胞，促进丙氨酸释放；同时肿瘤细胞通过巨胞饮作用摄入肿瘤微环境中的营养成分以满足自身代谢需要。

此外，胰腺癌细胞具很高葡萄糖摄取率，通过有氧糖酵解（即Warburg效应）提供能量，其供能效率仅为有氧氧化的1/18，大量的酵解产物用于满足自身增殖所需的合成代谢，酵解过程产生的乳酸还可以释放至肿瘤微环境中，促进邻近癌细胞增殖，导致胰腺癌进展迅速，从而形成恶性循环，促进恶病质的发生及发展。然而，即使在严重恶病质病人中，肿瘤组织负荷常1%机体质量，这表明肿瘤对机体代谢的影响超过肿瘤本身的代谢消耗。

2.炎症反应：由于局部及全身的炎症反应，TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子分泌增加，这不仅可以激活脂肪动员关键酶，直接促进脂肪组织消耗，还可通过多种途径引起机体发生胰岛素抵抗或糖尿病，导致葡萄糖利用障碍，加速脂肪动员，促进恶病质进展。Sah等的回顾性研究结果显示：胰腺癌确诊前18~30个月，病人可出现高血糖症状；确诊前6~18个月，病人体质量、血脂水平及脂肪组织显著降低。尽管胰腺癌恶病质病人脂肪组织的消耗出现较早，但其显著特征为骨骼肌组织的消耗。

已有的研究结果显示：TNF-α协同IL-6可激活JAK-STAT通路以及NF-κB通路，下游信号通路的激活，可促进骨骼肌细胞蛋白降解。此过程多发生于胰腺癌确诊前6个月。TNF-α在恶病质病人中的作用已经得到广泛验证，但IL-6水平与恶病质进展关系在不同研究中得出的结论仍有差异。Ramsey等的研究结果显示：IL-6可促进胰腺癌进展，而与病人恶病质的发生没有显著关系。

与晚期胰腺癌不同，胰腺癌术后发生恶病质病人血清中的炎症因子水平显著下降。此类病人恶病质的发生可能与术后胰腺内分泌功能缺陷导致胰岛素分泌减少、外分泌功能缺陷导致脂肪泻及化疗引起恶心、厌食等因素有关。此外，化疗亦可通过激活NF-κB通路，促进骨骼肌消耗。已有的研究结果显示：在接受奥沙利铂+伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙化疗方案（FOLFIRINOX）的晚期胰腺癌病人中，约64%发生骨骼肌消耗。Griffin等的研究结果显示：行新辅助化疗的胰腺癌病人中，约50%发生肌少症，而且化疗期间骨骼肌消耗与不良预后显著相关。

3.其他细胞因子：除上述炎症因子外，ActivinA、myostatin及锌转运蛋白ZIP4等在恶病质的进展中也有重要作用。ActivinA为转化生长因子β超家族的成员。既往的研究结果显示：ActivinA可能是癌症病人骨骼肌萎缩的关键驱动因子；癌症恶病质病人循环中ActivinA含量升高，其可通过作用于激活素ⅡB型受体（ActivintypeⅡBreceptor，ActRⅡB）使骨骼肌细胞萎缩基因程序性激活，促进恶病质进展。myostain同为转化生长因子β超家族的成员，主要由骨骼肌细胞分泌，通过自分泌或旁分泌的方式作用于骨骼肌细胞表面ActRⅡB，抑制骨骼肌生长。

动物实验结果显示：myostain基因的过表达可加速骨骼肌萎缩，抑制myostain会增加肌肉质量。ZIP4亦能够促进骨骼肌萎缩，在癌症恶病质进展中发挥重要作用。Yang等的研究结果显示：ZIP4可促进含有HSP70及HSP90胞外囊泡的释放，加速胰腺癌小鼠骨骼肌的消耗及恶病质进展。此外，部分肿瘤衍生因子在胰腺癌恶病质进展过程中也具有重要作用，主要有脂肪动员因子（lipidmobilizingfactor，LMF）和蛋白水解诱导因子（proteolysis-inducingfactor，PIF）。LMF不仅可以促进脂肪细胞线粒体内解偶联蛋白表达，使氧化磷酸化解偶联，减小能量利用率，同时还可以增加脂肪细胞对儿茶酚胺类激素的敏感性，促进脂肪动员。80%癌症恶病质病人的尿液中可以检测到PIF，其在加速骨骼肌降解的过程中占有重要地位。

更多内容，请长按识别下方