肺癌靶点开启单抗药物时代

从肺癌的EGFR/ALK双靶点到目前九大/十大靶点，靶向用药为肺癌治疗带来革命性改革，也为肿瘤领域注入基因突变靶向治疗的思维。而随着我们药物类型的研发多样化，近两年来肺癌靶向似乎也不再是常规的小分子口服靶向药物，正逐渐扩延到单抗类静脉输液型药物。单抗相比小分子，在作用机制、药理机制、药物设计上都可以大作文章，有其优势也有其劣势，下面为各位展示几款药物。

1.NRG1靶点：FDA授予Zenocutuzumab快速资格认定。

NRG1是这几年新发现的泛癌肿治疗靶点，与NTRK类似。在肺癌中的检出率为0.3%，腺癌中检出率为1.7%。但由于肺癌基数大，也具有一定数量的检出率。致病机制是：NRG1是表皮生长因子受体HER3和HER4的一种配体。NRG1融合会导致HER3结合于NRG1的表皮生长因子样（EGF-like）结构域，并诱导形成HER2/HER3异源二聚体，激活下游信号通路，细胞增殖失控。而对于该靶点的药物使用，目前报道显示，阿法替尼具有一定的有效率。

而近期，FDA正式授予了zenocutuzumab(Zeno;MCLA-)快速通道认定，开启了一项1/2eNRGy研究，探索zenocutuzumab在NRG1融合实体瘤的临床疗效。结果有望今年第二季度出炉。该药的前期案例报道效果还是不错的。

Zenocutuzumab是一种非常强大的双特异性抗体，可与HER2和HER3受体结合，从而阻断HER3及其配体神经调节蛋白1(NRG1)或NRG1融合蛋白的相互作用，因此对于NRG1基因融合的胰腺癌患者效果显著。

在具有NRG1基因融合的先前治疗过的胰腺癌患者的早期研究发现，2名接受治疗的患者均有明显的肿瘤缩小，其中1位患者在第8周的肿瘤直径减少了44%，在治疗五个月后缩小了54%。另一位患者在第6周的肿瘤直径减少了22%。

在年AACR/NCI/EORTC国际分子靶标和癌症治疗学会议上公布了zenocutuzumab的研究结果，入组的29例患者(包括胰腺癌，肺癌，乳腺癌，前列腺癌和胆囊癌，肉瘤和淋巴瘤等)NRG1融合呈阳性，每三周一次静脉内注射mg。

　　接受zenocutuzumab治疗的一名患有ATP1B1-NRG1基因融合的52岁男性胰腺癌患者，在接受了7个月的治疗后获得了部分缓解;

　　一名54岁的CD74-NRG1阳性非小细胞肺癌男性在接受zenocutuzumab治疗4.5个月后获得了部分缓解;

　　在一位34岁的ATP1B1-NRG1阳性年轻男性胰腺癌患者中，接受zenocutuzumab治疗的7个月后，病情控制稳定。

NRG1验证着双靶单抗药物的临床应用。

2.JNJ-：EGFR双抗，解决EGFR20ins和奥希替尼耐药问题

与上述双靶单抗药物相似的，就是今年在EGFR领域较为火爆的EGFR/MET双抗药物JNJ-。这个药目前在20ins领域获得了FDA和中国NMPA的双重上市受理，在解决其他小分子靶向药物无效的EGFR20ins上获得奇效。ASCO大会公布的CHRYSALIS的第二阶段的数据显示：39例患者可以评价疗效，29例患者既往接受含铂化疗，整体有效率（ORR）为36%，其中铂经治患者ORR达到41%；所有患者中中位PFS为8.3月，铂经治患者的PFS为8.6月。

而其的另一个探索方向是针对奥希替尼耐药问题，ESMO公布的JNJ单药或联合Lazertinib治疗EGFR突变的NSCLC患者的I期临床研究中，在45例奥希替尼耐药患者中，总有效率可以达到36%，疾病控制率达到60%。是目前奥希替尼耐药后有效率最高的方案。

EGFR小分子难以解决的问题，EGFR的抗体类药物似乎可以出一把力。

3.HER2ADC型单抗，直接纳入NCCN指南

推荐药物是T-DM1和DS-，这两款药物是近几年靶化结合的ADC新型药物类型，被称为一代ADC和二代ADC，在乳腺癌地位较高。在HER2突变肺癌上，也有相应的数据。

在年JCO杂志上，T-DM1治疗18例HER2突变（包含HERins和HER2点突变患者，既往中位治疗线数2线），整体有效率为44%，中位PFS为5个月。

在年发表的DESTINY-Lung01研究中，采用DS-治疗HER2突变的肺癌（90.5%接受过化疗、54.8%接受过PD1/PDL1治疗，中位治疗线数2线），整体有效率为61.9%，疾病控制率为90.5%。中位PFS为14个月。非常抗打的数据。

国内荣昌生物的RC48也是经典的ADC型药物类型。

4.MET单抗多款在研

MET的价值在近两年逐渐被大家重视和发掘，年贡献了卡马替尼、替博替尼、赛沃替尼三款小分子药物，而其实MET单抗类药物也一直研发不断。onartuzumab是经典的失败案例，但除此，也有大量的单抗药物在研。

5.TROP2靶点，ADC型药物杀出一条血路。

TROP2是新型靶点，其代表药物IMMU-在三阴乳癌获得适应症。但是TROP2其实是一种泛癌肿靶点，在一项47例经治的NSCLC患者的单臂研究中，接受IMMU-药8mg/kg或10mg/kg治疗，67%的患者都出现了肿瘤缩小，ORR为19%，中位DOR（反应持续时间）为6个月。DCR（疾病控制率）为68%。

年，FDA曾授予IMMU-治疗小细胞肺癌的孤儿药资格。IMMU-治疗小细胞肺癌的疗效近期又在一项Ⅱ期临床试验中进行了验证。研究者共招募了53名晚期转移性小细胞肺癌（mSCLC）患者，这些患者此前平均接受过2种疗法的治疗，其中包括含铂一线治疗，但之后都产生了抗性。在50例可用于评估的患者中，60%的患者肿瘤缩小了。7例患者肿瘤缓解，ORR为14%，21例患者疾病稳定，中位缓解持续时间（DOR）为5.7个月，临床获益率为34%，中位PFS为3.7个月，中位OS为7.5个月。

而另一款TRPO2的ADC型药物DS-a也在ASCO报道了数据。I期临床研究纳入了39例经治的晚期NSCLC患者，分别接受由低到高剂量的DS-a治疗。研究结果显示，4mg/kg及以上剂量DS-a有不错的疗效，ORR为40%，DCR为80%。

肺癌靶点药物类型的多样化、药物改造后的高效化，代表一种药研趋势。无论是单抗、双抗、ADC、甚至是多抗，通过技术手段实现靶点的最大利用，是我们在有限空间内无限提升的一种办法。