LancetOncology胰腺癌

胰腺癌患者术后的辅助治疗已成为国内外一致认可的标准治疗。从单独手术到单药辅助化疗，总生存时间(OS)有所提高。近期的PRODIGE24研究发现，使用辅助性mFOLFIRINOX方案对比吉西他滨用于胰腺癌患者的术后辅助治疗，结果显示mFOLFIRINOX组无病生存、无转移生存和OS均显著延长，可安全性方面血液毒性、腹泻等也发生率较高。那么，在胰腺癌辅助治疗中，应选择联合化疗还是单药化疗？

开放性观点：联合化疗

联合化疗目前是胰腺癌切除患者的标准辅助治疗，因为单药治疗效果不佳；在单药治疗研究中，71%～78%的患者在2年内复发。CONKO-试验结束后，6个周期的单药吉西他滨一直是胰腺癌患者肿瘤完全切除后的标准治疗，与观察组（10.4%[5.9%～15.0%]）相比，接受吉西他滨治疗的患者5年总生存率增加了1倍（20.7%[95%CI14.7%～26.6%]）。ESPAC-3试验对氟尿嘧啶加亚叶酸钙与吉西他滨进行了比较，5年总生存率分别为15.9%（95%CI12.7%～19.4%）和17.5%（14.0%～21.2%）。在日本的JASPAC01研究中，与吉西他滨相比，替吉奥（S-1）提高了5年总生存率（44.1%[95%CI36.9%～51.1%]vs24.4%[18.6%～30.8%]），但仍需其他的临床研究来评估S-1对非亚洲患者的疗效。遗憾的是，在CONKO-（NCT）和CONKO-（EudraCT--15）研究中，吉西他滨与厄洛替尼或索拉非尼联合使用并未提高总生存率。

在这种情况下，第一个改变实践的联合治疗研究是ESPAC-4。研究将例因胰腺导管腺癌而接受切除术（R0或R1切除）的患者分配接受辅助吉西他滨或吉西他滨加卡培他滨，不管术后的CA19-9值如何。中位随访时间为43.2个月时，联合治疗显著提高了OS，吉西他滨加卡培他滨组为28.0个月（95%CI23.5～31.5个月），吉西他滨组为25.5个月（95%CI22.7～27.9个月）。亚组分析显示吉西他滨联合卡培他滨对男性患者、R0切除、肿瘤＜30mm、术后CA19-9水平＞92.5KU/L、静脉切除和局部浸润的患者有显著获益。联合治疗的毒性更高，尤其是3～4级中性粒细胞减少症、腹泻和手足综合征。根据EORTCQLQ-C30问卷，治疗组之间的生活质量无差异。自年以来，ASCO和ESMO指南在不考虑毒性或耐受性的情况下，推荐了双联疗法。

PRODIGE24研究比较了改良的FOLFIRINOX方案（mFOLFIRINOX）和单独使用吉西他滨作为辅助化疗的情况。符合条件的患者年龄为18～79岁，随机分组后12周内行胰腺导管腺癌切除(R0或R1切除)，血清CA19-9浓度低于U/ml。中位随访时间为33.6个月时，mFOLFIRINOX组的中位无病生存期（主要终点）为21.6个月（95%CI17.7～27.6个月），吉西他滨组为12.8个月（11.7～15.2个月）。mFOLFIRINOX组的中位OS为54.4个月（95%CI41.8个月至未达到），吉西他滨组为35.0个月（28.7～43.9个月）。据笔者所知，该结果是迄今为止对可切除胰腺癌进行辅助治疗的最佳结果。

亚组分析显示，接受联合治疗的患者，无论性别、肿瘤位置、手术边缘状况、年龄在65岁以下或65岁以上以及治疗时间长短，其无病生存均为显著获益。预后良好的亚组（＜70岁，良分化或中分化肿瘤，无静脉切除，CA19-9低）和预后不良的亚组（T3/T4期，淋巴结阳性）也观察到无病生存获益。然而，在老年患者亚组（＞70岁）中，mFOLFIRINOX组在无病生存方面并未显著优于吉西他滨组。

mFOLFIRINOX组的例患者中有例（76%）发生3～4级不良事件，吉西他滨组的例患者中有例（53%）发生不良事件，但毒性是可控的。主要毒性为3～4级腹泻，例使用mFOLFIRINOX联合治疗的患者中，有44例（18%）发生。

这些结果表明联合化疗，尤其是mFOLFIRINOX方案，应该作为适合患者（美国东部肿瘤协作组[ECOG]状态评分为0或1分，无氟嘧啶的禁忌证，无严重的术后腹泻）的标准治疗方案。

反对观点：选择单药治疗

胰腺癌患者的治疗策略需不断改善以提高临床相关的总生存获益。对于可切除性胰腺癌患者，手术和辅助化疗是治疗的标准，在过去20年中，虽无突飞猛进但也实现了实质性的获益。中位OS有所提高，从单独手术的15～20个月到单药辅助化疗（氟尿嘧啶或吉西他滨）的23个月。此外，JASPAC01研究显示，接受S1单药治疗的东亚患者，中位OS为46.5个月（95%CI37.8～63.7个月），而接受吉西他滨治疗的东亚患者，中位OS为25.5个月（22.5～29.6个月），尽管这些结果的通用性尚不清楚。

近期，PRODIGE24研究显示，与吉西他滨单药治疗相比，mFOLFIRINOX方案对可切除胰腺癌患者有综合治疗的获益，研究强调了mFOLFIRINOX组在无病生存和总体生存方面的巨大飞跃。除了PRODIGE24中这些令人印象深刻的结果之外，接下来要解决的问题是:哪些患者仍可使用单药治疗?我们可以从PRODIGE24严格的纳入标准找到答案。在PRODIGE24中，符合条件的患者年龄＜80岁，ECOG评分为0～1分，无心脏病，无严重并发症，无炎性肠病，无术后肠道疾病，术后恢复良好。此外，在mFOLFIRINOX方案中，将伊立替康降至mg/m2，以降低用全剂量方案带来的严重腹泻风险，允许预防性使用粒细胞集落刺激因子来限制发热性中性粒细胞减少。尽管采取了这些预防措施，使用mFOLFIRINOX方案的患者仍伴有高频率的3～4级腹泻，而疲劳、呕吐和黏膜炎等不良反应较小。这些均可解释使用mFOLFIRINOX的患者中，剂量减少和治疗中断比例较高的原因。

尽管不良事件不会影响总生存结果，但考虑到联合方案的患者筛选和耐受性问题，临床医生应仅为极少数的适合患者推荐新的联合治疗，而老年（＞70岁）、ECOG评分较差（状态评分＞1分）或术后并发症患者，应推荐合适的替代疗法。对于不适合联合治疗的患者，替吉奥单药治疗从安全性和有效性上讲，是一个很好的选择。此外，吉西他滨单药治疗显示出良好的适用性和耐受性，与单独手术相比，10年总生存率有获益。吉西他滨单药治疗的长期获益可能是由于复发后追加化疗，也可能是因为更好的患者筛选（手术方法、边缘评估以及术前和术后CA19-9临界值的应用）。此外，一些研究表明，hENT1可作为吉西他滨治疗获益的预测性生物标志物。最近关于胰腺癌患者分子分层的研究，将有助于改善和指导未来的治疗选择。

对于可切除胰腺癌患者，辅助治疗的选择应考虑：患者情况（年龄、健康和营养状况、术后康复情况、个人生活质量和用药方便程度）；快速发展的围手术期环境，更多的患者接受新辅助治疗，目的是减少分级，从而调节后续治疗；影响复发风险的肿瘤特征。

小结

综上所述，mFOLFIRINOX在辅助治疗中谨慎使用是对可切除胰腺癌患者更为有效的治疗方法，也是合适患者术后护理的新标准；然而，吉西他滨或氟尿嘧啶单药治疗仍然是虚弱患者和老年患者的较好选择。分子驱动的患者分层可能有助于临床医生在未来推荐个体化的治疗方案。

ConroyT,VanLaethemJ-L.Combinationorsingle-agentchemotherapyasadjuvanttreatmentforpancreaticcancer?[J].LancetOncol,,(-03-01)[-04-8].DOI: