综述miR21介导的TGFSm

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作者：高红艳刘俊玲陈继明王慧刘轩彤戴莉子宫内膜样癌的发病机制尚不明确。TGF-β/Smad信号通路可能参与了子宫内膜样癌形成的多个过程。miR-21因在肿瘤侵袭转移中的调节作用而倍受重视。miR-21是否与TGF-β/Smad信号通路相关，是否通过该通路参与子宫内膜样癌的发生，其在发病机制中发挥怎样的作用以及通过调控miR-21能否成为子宫内膜样癌治疗的新策略，以上问题都需要进一步研究证实。本文将围绕上述问题进行综述。子宫内膜样癌；miR-21；TGF-β/Smad信号通路R.3C

正文

子宫内膜样癌（endometrioidendometrialcancer，EEC）为女性生殖系统最常见恶性肿瘤之一，占女性生殖系统恶性肿瘤的20%～30%，好发年龄范围为58~61岁。目前大多数研究表明EEC的发生与单纯雌激素长期刺激或肥胖、高血糖、高血脂等因素相关，但目前EEC发生发展相关的机制研究仍然不明确。已有研究提示基因调控异常，如一些癌基因或抑癌基因的失调，以及基因表达多态性等均不能完全解释EEC发生发展的过程机制［1］，其发生是多因素，多阶段和多机制作用的结果。TGF-β（transforminggrowthfactor-β）是机体内的重要细胞调节因子，其作用方式是通过广泛参与到细胞分化以及增殖中，改变细胞形态，然后出现粘附、转移，最后产生细胞外基质，调节细胞凋亡，近年来有证据表明EEC的发生和TGF-β表达异常有显著关系［2］，但其具体机制尚不清楚，需要进一步深入研究。miR-21是调控TGF-β/Smad信号通路中关键miRNA，研究表明，上调miR-21水平时，TGF-β的作用可以明显增强［3-4］。本文通过综述miR-21介导的TGF-β/Smad信号通路在EEC发病机制中的研究，从基因水平探讨EEC发生的可能机制，进一步明确EEC发生发展中的分子改变机制，希望为临床上找到EEC新的治疗靶点，为提高治疗效果找到新的方向和思路。

一、EEC发生的主要机制及TGF-β系统在EEC发生中的重要作用

子宫内膜癌的病因与发病机制目前尚未明确，现临床大体将其分为激素依赖型（Ⅰ型）和非激素依赖型（Ⅱ型）。子宫内膜样癌（Ⅰ型）主要表现出微卫星不稳定性，以及PTEN、K-ras和CTNNB1基因等突变，而子宫内膜浆液性癌（Ⅱ型）则表现出TP53的改变、广泛的杂合性缺失，如染色体的不稳定以及其他的分子改变。不同类型EEC发生原因所涉及的信号通路也不同。

TGF-β是一种细胞因子，具有多种生物学功能，主要是由巨噬细胞合成分泌。其与细胞浆和/或细胞膜上的Ⅰ、Ⅱ型受体结合后，形成复合物，然后参与细胞的各种病理生理过程，如细胞的增殖分化至凋亡、创伤愈合、血管生成、细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的产生及机体免疫系统等，TGF-β在这些过程中都有非常重要的调节作用。

上皮细胞能够发生上皮间质转化，这是细胞能浸润和游走迁移的重要条件。有研究发现，EEC组织上皮细胞向间质细胞转化（epithelial-mesenchy?maltransition，EMT）的过程中，TGF-β起着重要作用，与EEC的侵袭转移有一定相关性［3］。TGF-β能有效诱导EMT发生，刺激肿瘤细胞的浸润并发生转移。Muinelo-RomayL等［4］研究发现，EEC发生侵袭过程中，TGF-β1能促进上皮细胞的间质转化，从而使细胞具备特异性和侵袭性。因此，随着EEC的病程发展，肌层浸润加重，临床分期升高，组织分化程度越低，TGF-β1的表达水平也就越高［5］。此外，由于TGF-β在EEC中的高表达，可能使肿瘤细胞逃脱机体自身的免疫监视，同时促进肿瘤病灶新生血管生成，为恶性肿瘤的局部种植侵袭和远处转移提供了条件。正常机体环境下，TGF-β1通过调控子宫内膜细胞周期，抑制细胞增生，诱导细胞凋亡，维持机体稳态。但某些情况下，如细胞基因发生突变，或者其下游蛋白Smads蛋白功能缺失时，细胞生长周期失去了TGF-β1调控，机体组织即出现癌变；同时TGF-β还可以通过促进部分血管生长因子活化，使肿瘤病灶周围微血管生成加快，加剧肿瘤细胞的浸润生长［6］。上皮间质内转化进一步促进EEC发生发展［7］。因此，TGF－β可能在EEC的发生发展中扮演重要角色，为EEC的发病机制和防治提供研究依据。

二、TGF-β/Smad信号通路的特性及其在EEC中的重要作用

TGF-β/Smad信号通路是TGF-β发挥作用的最重要通路，由TGF-β及其受体（TGF-βⅠ型和TGF-βⅡ型）以及受体的底物Smad蛋白信号分子组成，其中Smad2和Smad3介导了TGF-β的细胞内信号传递过程，活化后的Smad2和Smad3进入细胞核，与靶基因如细胞外基质结合后调节靶基因转录。TGF-β/Smad信号通路是TGF-β产生组织细胞生物学效应的重要通路。相关报道发现，EEC患者组织中，TGF-β表达水平显著高于正常组织对照组［5］，由此，推断TGF－β在EEC的发生发展中发挥了重要作用，但其确切机制尚不完全清楚，同时其下游通路-Smad信号通路与EEC发生发展的关系也尚未有明确定论。

Smad2/3是TGF-β信号转导途径中所需的下游分子，多种癌症的发生发展与其相关，如乳腺癌、胰腺癌以及直肠癌等。在TGF-β信号转导途径中，Smad2/3作为肿瘤抑制基因发挥调控作用，Smad2/3随肿瘤组织学分级的增加而表达减少，其失活或突变可以导致TGF-β生长抑制作用消失，EEC分化越低，其表达越少，Smad2/3蛋白的表达下降或缺失，TGF-β信号通路中活化的TGFβ1受体失去激活的靶蛋白，不能结合产生复合物，信号传递中断，从而使得肿瘤细胞逃脱了TGF-β的抑制调控作用，EEC细胞则进一步发生发展。相关研究检测EEC患者内膜组织中TGF-β及Smad蛋白的表达，结果显示TGF-β、Smad蛋白的在EEC组中明显高于对照组，且两者的表达水平与EEC的分期有关，提示TGF-β/Smad信号通路可能参与了EEC的发生与发展。

三、miRNA-21在EEC病程进展中的作用及调控TGF-β/Smad信号通路可能的机制

miRNA是真核生物的一组不编码蛋白质，属于短序列RNA，长度为19~25nt，与mRNA的3’非编码区（3’UTR）完全或不完全互补配对结合后，在转录后水平，通过降解或抑制翻译靶器官mRNA，调控靶基因。有研究发现，在肿瘤的发生发展演变过程中，miRNA主要通过直接调控和间接调控两种方式发挥作用，即直接调控肿瘤细胞的增殖和凋亡，以及通过下调癌基因和抑癌基因调控肿瘤细胞的增殖、凋亡［8］。另有研究表明，miRNA不仅参与调控EEC进程的分子机制，还和组织雌孕激素的表达相关，推断其与EEC的病程进展有密切的关系［9］。

研究发现，miRNA-21与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关，如子宫颈癌［10］、卵巢癌［11］，所以其也可被认为是一种原癌基因。在肿瘤细胞的增生种植转移过程中起重要作用。并有文献报道，乳腺肿瘤中miRNA表达的变化与雌激素受体α（ERα）的表达密切相关，其中miR-21在ERα阳性的肿瘤中的表达高于ERα阴性肿瘤，由此推断，雌激素（E2）可通过激活雌激素受体上调miRNA-21的表达［12］。TorresA等［13］研究报道，在EEC组织中，miRNA-21表达水平明显高于正常子宫内膜组织对照组，认为miRNA-21参与了EEC的发生发展演变过程。QinX等［14］发现，EEC患者组织中，miRNA-21水平呈高表达，同时患者血清中，miRNA-21的表达水平也显著高于对照组（良性病变患者）和正常组，由此推断miRNA-21可作为肿瘤血清生物标志物检查并监测EEC的发生发展。有研究检测了例女性血清中的miRNAs水平，包括EEC患者、子宫内膜良性病变患者与正常女性，结果发现，EEC患者血清中的miRNA-21的表达显著增高［15］。以上研究结果表明，miRNA-21参与了EEC的进展进程，且可能促进EEC病灶的浸润转移。

在动物模型中发现，如鼠的乳腺癌模型，miRNA-21水平呈高表达，如除去miRNA-21后，可抑制TGF-β及其通路诱导产生的细胞调控作用，如细胞转化、细胞迁移以及浸润。另外通过基因敲除技术，发现恶性肿瘤细胞有破坏miRNA稳态的能力，使TGF-β抑制肿瘤的功能减弱或消失。目前发现调控TGF-β信号通路的上游关键miRNA有两种，即miRNA-21和miRNA-17。miRNA-21参与了多条细胞信号通路的调控，其中包括重要的细胞调控通路——TGF-β/Smad信号通路。有研究表明，miRNA-21可通过对TGF-β/Smad的调控参与瘢痕疙瘩形成、腹膜纤维化的进展等过程［16-17］。

那么，在EEC发生发展中，miRNA-21是否通过调节TGF-β/Smad信号通路发挥作用则需要进一步的深入研究予以明确。在此基础上，提出“miRNA-21可能参与调控TGF-β/Smad信号通路，从而在EEC发病机制中发挥重要作用”的假说。根据相关研究结果和文献报道，以miRNA-21为切入点，通过体内外实验，研究miRNA-21的各种生物学功能，探讨其与EEC发病及进展的关系，深入研究在EEC发病进程中，miRNA-21可能调控TGF-β/Smad信号通路机制，为探讨EEC的发病机制，寻找新的治疗方向提供重要的理论依据。这对于探寻新的EEC治疗方案、提高EEC的治疗效果将具有十分重要的意义。

四、结语与展望

综上所述，结合相关的研究结果和文献报道，可以提出如下假说：EEC细胞增生转移或侵袭种植后，miRNA-21表达水平升高，可能通过其靶基因对细胞内下游通路如TGF-β/Smad信号通路进行调控，使得TGF-β/Smad信号通路表达增强，进而发挥促进肿瘤侵袭转移作用，从而导致EEC的发展；因此miRNA-21参与调控TGF-β/Smad信号通路可能在EEC发生发展中发挥重要作用，推断通过下调miRNA-21水平可以抑制下游TGF-β/Smad信号通路的表达，这可能是治疗EEC的一个新的研究方向。

参考文献

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本文编辑：陈兰

本文选自年3月10卷第一期---综述

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