欧政林胰腺癌新辅助治疗的共识及争议

欧政林，李宜雄，纪连栋，等．胰腺癌新辅助治疗的共识及争议[J]．中华外科杂志，，58（2）：99-．

胰腺癌新辅助治疗的共识及争议

欧政林　李宜雄　纪连栋　柯牧京

｛医院普通外科｝

胰腺癌是一种高度恶性肿瘤[1]，预后极差，诊断后5年生存率不足10%[2]。美国癌症学会公布的最新数据显示，年美国预计有例胰腺癌新发病例，在美国的肿瘤发病率中仍居第9位，死亡病例为例，为美国癌症相关死亡的第三大原因[2]。近年来，因胰腺癌死亡人数呈上升趋势，预计在未来十年内，胰腺癌相关的死亡人数可能超过结肠癌和直肠癌，成为美国癌症相关死亡的第二大原因[3]。同期，我国国家癌症中心发布的最新统计报告显示，我国胰腺癌的发病率已升至恶性肿瘤发病率的第10位，癌症相关死亡率居第6位[4]。根治性手术是目前可能治愈胰腺癌的唯一方法，R0切除后结合辅助化疗可以使胰腺癌患者的5年生存率达到40%[5]；决定是否能行R0切除手术的评判标准基于因肿瘤增殖所造成的对周围重要血管和器官的侵袭程度及是否存在远处转移[6]，仅有约20%的患者确诊时可行R0切除手术[7]，其余25%~35%的胰腺癌患者为交界性可切除或处于局部进展期[8]。近十年来，随着医学技术和治疗理念的进步，胰腺癌的治疗模式也由"外科先行"向"多学科协作（multi-disciplinaryteam，MDT）模式"下的全身性治疗模式转变[9]，新辅助治疗的提出使得部分原本难以切除的胰腺癌患者获得了R0切除的机会，但目前对于原本可切除的胰腺癌患者是否也能从新辅助治疗中获益仍有极大争议。我们将就胰腺癌新辅助治疗的理论基础及历史、目前现状及治疗方案等方面进行回顾和讨论，以期进一步提高对胰腺癌新辅助治疗的认识。

一、新辅助治疗的理论基础及历史

新辅助治疗是一种全身性治疗方式，是在实施手术切除肿瘤病灶前给予放疗、化疗或放化疗联合的手段，以期缩小原有病灶的体积，甚至降低肿瘤分期，增加R0切除的可能性，让无手术机会的患者重新获得手术机会或降低手术难度；新辅助治疗可以在术前治疗患者全身潜在的转移灶；通过观察新辅助治疗的效果，可以判断患者对化疗药物的敏感性，为术后的辅助治疗提供最佳治疗方案；对于术前一般状况良好，能够耐受全身性治疗的患者，新辅助治疗可避免患者术后由于外科并发症而延迟全身系统性治疗时间[10]。新辅助治疗这个名词最早出现在年，Frei[11]回顾性分析了20世纪70年代报告的具有重大意义的辅助化疗研究，在此基础上提出了新辅助治疗这一概念，即手术前予以化疗，该治疗方式的应用延长了患者无病生存时间。随着对新辅助治疗的深入研究，术前放疗和放化疗也被纳入其中。早在年，华盛顿大学医学院的Pilepich和Miller[12]就报告了对17例胰腺癌患者手术前进行放疗的效果，发现被认为不可切除或仅能部分切除的胰腺癌患者术前接受平均6周的放疗后，其中6例接受了根治性切除，2例根治性切除5年后仍存活。年新辅助治疗这一名词首次出现在胰腺癌领域中，FoxChase癌症中心的Weese等[13]报告了新辅助化疗和放疗提高了局部进展期胰腺癌的可切除性，他们对15例胰腺癌患者（14例肿瘤位于头部，1例肿瘤位于体部）和1例十二指肠癌患者予以氟尿嘧啶+丝裂霉素C治疗后再联合放疗，3例患者在新辅助治疗后未继续治疗（其中2例患者CT评估认为可切除）；其余13例患者均接受手术探查（10例患者进行了手术切除，3例患者的原发病灶在探查后认为可切除，但由于胰腺外疾病未接受手术切除），所有标本切缘均为阴性。

二、胰腺癌新辅助治疗的适用范围

目前认为新辅助治疗适用于交界性可切除胰腺癌和局部进展期胰腺癌，对其是否适用于可切除胰腺癌存在争议。

（一）交界性可切除胰腺癌

传统的外科观点认为，胰腺癌的存在仅有两种形式：可切除和不可切除。只有肿瘤无远处转移、未包绕大血管的情况下胰腺癌组织才可通过外科手术切除，否则被认为是不可切除[14]。基于影像学技术、治疗理念及手术技巧的进步，20世纪90年代有学者提出根据肿瘤病灶与大血管的关系，胰腺癌可切除与不可切除之间存在着一种交界状态，交界性可切除疾病这个名词首次出现在年JohnsHopkins肿瘤中心Abrams教授发表的文章中[15]，这类患者肿瘤病灶的切除性界定不清。为了尽量避免R2切除手术，年NCCN指南根据术前CT检查结果定义了交界性可切除胰腺癌的概念，将其归类在局部进展可切除中。年，M.D.Anderson癌症中心的Varadhachary等[16]提出了该中心的交界性可切除胰腺癌标准；同年，NCCN指南中将交界性可切除胰腺癌单独列为一类。自此人们将胰腺癌分为可切除、交界性可切除、局部进展和远处转移。年美国肝胆胰协会、消化外科协会及肿瘤外科协会（AmericanHepato-Pancreato-BiliaryAssociation/SocietyforSurgeryoftheAlimentaryTract/SocietyofSurgicalOncology，AHPBA/SSAT/SSO）制订颁布了交界性可切除胰腺癌评估[17]、外科治疗[18]、综合治疗[19]的专家共识。

以上对交界性可切除胰腺癌的定义主要依据解剖学标准，然而人们发现胰腺癌患者能否手术切除不应仅取决于解剖学特征及是否合并转移等情况，肿瘤的生物学行为和患者的体能状态也应被同时考虑。年召开的国际胰腺病协会第20届会议上，与会专家则在解剖学、生物学和患者身体条件等方面进行了定义，当满足其中一个条件即可定义为交界性可切除胰腺癌[20]。

回顾性研究结果显示，新辅助治疗能够提高交界性可切除胰腺癌患者手术的R0切除率、改善预后。日本的Miyasaka等[21]回顾性分析了—年的57例交界性可切除胰腺癌患者的临床资料，31例完成以吉西他滨+白蛋白紫杉醇为治疗方案的新辅助治疗，26例直接行手术切除，两组患者的R0切除率分别为%、77%，中位无病生存时间分别为d、d；意向治疗分析结果显示，两组患者的中位总体生存时间分别为d、d；他们认为新辅助治疗能够提高交界性胰腺癌患者的手术切除率。威斯康星医学院Barnes等[22]回顾性分析了例行新辅助治疗的交界性可切除胰腺癌病例，62%完成新辅助治疗后接受手术，其中97%为R0切除，72%无淋巴结转移，总体中位生存时间为20个月，其中未手术切除患者的中位生存时间为13个月，新辅助治疗后手术切除患者的中位生存时间为31个月；他们认为新辅助治疗能够提高交界性可切除胰腺癌患者的R0切除率，并延长患者的生存时间。

与此同时，关于交界性可切除胰腺癌患者新辅助治疗的临床实验也相继发表，研究结果显示新辅助治疗可使交界性可切除胰腺癌患者受益。M.D.Anderson癌症中心的Katz等[23]报告了新辅助治疗交界性可切除胰腺癌的前瞻性、多中心、单臂性临床试验结果，22例交界性可切除胰腺癌患者入组，采用mFOLFIRINOX方案（奥沙利铂85mg/m2、亚叶酸钙mg/m2、伊立替康mg/m2、氟尿嘧啶2mg/m2）4个周期后再予以卡培他滨为基础的放疗方案，最终15例患者行手术治疗，其中12例患者联合静脉切除，14例为R0切除，22例患者的总体中位生存时间为21.7个月。韩国的Jang等[24]报告了新辅助治疗交界性可切除胰腺癌的前瞻性、随机、开放、多中心的二、三期临床试验结果，50例交界性可切除胰腺癌患者参加试验，27例纳入新辅助治疗组予以吉西他滨为基础的化放疗方案，23例纳入直接手术组，24例在完成新辅助治疗后手术，R0切除率为51.8%，直接手术组中R0切除率为26.1%；意向性治疗分析结果显示，新辅助治疗组的2年总体生存率和中位生存时间高于直接手术组（40.7%和21个月比26.1%和12个月）。医院Murphy等[25]报告了新辅助治疗交界性可切除胰腺癌的二期临床试验，发现以FOLFIRINOX方案为基础的化放疗能够提高R0切除率，延长患者中位无进展生存时间及总体中位生存时间，48例交界性可切除胰腺癌患者入组，32例患者在接受新辅助治疗后行手术切除，其中R0切除率为97%；在接受手术切除的患者中，中位无进展生存时间为48.6个月，2年无进展生存率为55%，2年总体生存率为72%。

目前学者对交界性可切除胰腺癌患者行新辅助治疗已达成了共识。年AHPBA/SSAT/SSO联合颁布的交界性可切除胰腺癌专家共识中指出，交界性可切除胰腺癌患者应接受新辅助治疗，最好是在临床试验中进行[19]。NCCN指南对交界性可切除胰腺癌的治疗建议：年版本之前，既可选择手术切除，也可选择新辅助治疗，但优先选择手术；年版本建议首选新辅助治疗，其次为手术切除；年至今，一律建议行新辅助治疗。

（二）局部进展期胰腺癌

NCCN指南依据解剖学特点定义了局部进展期胰腺癌[26]。一直以来，局部进展期胰腺癌患者的总体治疗效果不佳，新辅助治疗方案的出现，使得原本不可手术切除的局部进展期胰腺癌患者在经过新辅助治疗后有希望转化为可切除病例，进而延长患者的生存时间。

海德堡大学Hackert等[27]分析了—年接受新辅助治疗的例局部进展期胰腺癌病例资料，经新辅助治疗后手术成功切除例，其中使用FOLFIRINOX方案后的切除率高达61%。医院的Wo等[28]分析了—年收治的99例胰腺癌病例资料，经过新辅助治疗后29例（39%）原本不可手术切除的局部进展期胰腺癌患者能够进行手术切除。约翰霍普金斯大学医学院的Gemenetzis等[29]分析了—年的例局部进展期胰腺癌病例资料，84例（20%）经新辅助治疗后接受手术切除，其中以FOLFIRINOX为基础方案53例，FOLFIRINOX联合吉西他滨方案14例，吉西他滨为基础方案17例；在手术切除的患者中，多数肿瘤位于胰腺右侧（胰头、钩突和胰颈，n=57），肿瘤平均大小为35mm。

关于局部进展期胰腺癌患者新辅助治疗的临床实验相继开展，耶鲁大学医学院的Stein等[30]开展了一项新辅助治疗局部进展期胰腺癌的单臂、开放、多中心二期临床试验，发现mFOLFIRINOX方案能使13例（41.9%）局部进展期胰腺癌患者获得手术切除机会，无进展生存时间17.8个月，总体生存时间26.6个月。医院的Murphy等[31]开展了一项新辅助治疗局部进展期胰腺癌的单臂二期临床试验，发现使用FOLFIRINOX+氯沙坦联合放化疗能使69.4%（34/49）的原本为不可切除的局部进展期胰腺癌患者转化为可切除，其中30例（61.2%）为R0切除；34例接受切除手术患者的中位无进展生存时间为21.3个月，中位总体生存时间为33.0个月。

（三）可切除胰腺癌

年NCCN指南将"可切除胰腺癌"定义为肿瘤无远处转移；腹腔干、肝总动脉及肠系膜上动脉未受肿瘤侵犯；肠系膜上静脉、门静脉未受肿瘤侵犯或肿瘤侵及肠系膜上静脉、门静脉但包绕≤°且脉管形态结构正常[26]。多项研究结果显示，新辅助治疗可能使原本不能R0切除甚至不能手术的患者转化成能够R0切除，延长生存时间，使患者获益；但对于可切除胰腺癌患者能否从新辅助治疗中获益，目前仍有较大争议。

持赞同态度的学者认为，给予可切除胰腺癌患者新辅助治疗可控制原发灶，抑制甚至消除术前即存在的微转移病灶；降低肿瘤细胞活性，使其在术中不易播散；降低术后肿瘤复发和远处转移的概率，从而延长患者的生存时间[32]。德克萨斯大学西南医学中心的Mokdad等[33]对—年美国国家癌症数据库收录的例胰腺癌切除患者进行回顾性的倾向性评分匹配分析，发现在可切除胰腺癌患者中行新辅助治疗较优先手术能够延长患者的生存时间。关于可切除胰腺癌患者新辅助治疗的临床实验也相继发表，美国的O′Reilly等[34]报告了对可切除胰腺癌进行新辅助治疗的单臂非随机二期试验结果，认为吉西他滨联合奥沙利铂的新辅助治疗方案对可切除胰腺癌患者是积极有利的，他们对38例可切除胰腺癌的患者予以新辅助治疗，35例患者完成了新辅助治疗方案，其中R0切除率为52%；24例存活18个月，存活率为63%；38例患者中位总体生存时间为27.2个月，中位疾病特异性生存时间为30.6个月。日本的Eguchi等[35]发表了对可切除胰腺癌进行新辅助治疗的多中心、前瞻性、开放性的二期试验结果，认为全剂量吉西他滨+S-1联合放疗可使可切除胰腺癌患者受益，他们对63例可切除胰腺癌的患者行新辅助治疗，最终54例接受了手术切除，对63例患者进行的意向性治疗分析结果显示，中位生存时间长达55.3个月；完成新辅助治疗、手术及辅助治疗患者的5年总体生存率为56.6%。

持反对态度的学者认为，可切除胰腺癌患者就诊时就能够手术切除病灶，然而使用新辅助治疗有可能延误患者的手术时机，使得原本能够R0切除的病灶进展为不能R0切除甚至发生远处转移；新辅助治疗影响患者身体的一般状况，降低了患者对手术的耐受程度[9]。德国开展的一项对可切除胰腺癌进行新辅助治疗与手术优先相比的前瞻性随机对照二期试验，在入组73例患者后被提前叫停，现有的结果显示两组受试者的R0切除率、中位总体生存时间相比差异无统计学意义[36]。年发表的一项Meta分析纳入了11篇包含美国得克萨斯大学西南医学中心、Montefiore医疗中心、医院、日本东北大学医学院等的临床研究，共计例患者，结果显示，在可切除胰腺癌患者中，相对于手术优先，新辅助治疗虽提高了R0切除率，但患者的总体生存时间未明显增加[37]。

目前是否对可切除胰腺癌进行新辅助治疗暂无统一标准。年AHPBA/SSAT/SSO颁布了关于可切除胰腺癌综合治疗的专家共识中提到新辅助治疗为可切除胰腺癌的"手术优先"治疗提供了一种合理的替代方法，但未明确说明对可切除胰腺癌应该首选何种治疗方法[19]。在既往的NCCN指南中均推荐对可切除胰腺癌优先手术，但从年起，NCCN指南提出除了临床试验当可切除胰腺癌患者存在高危因素（如极高的CA19-9、大的原发肿瘤、区域淋巴结肿大、体重大幅减轻、剧烈疼痛）等情况时，明确病理学诊断后予以新辅助治疗。迄今为止，关于可切除胰腺癌新辅助治疗和手术优先治疗效果的大型随机对照三期试验仍在进行中[38,39]。

三、胰腺癌的新辅助治疗方案

由于缺乏高等级的循证医学证据，学者们对胰腺癌的新辅助治疗方案暂无明确共识，新辅助治疗相关临床试验也主要是参照晚期胰腺癌的化疗方案。NCCN指南指出，对于交界性可切除胰腺癌，新辅助治疗应在高水平的医疗中心或在高水平医疗中心的指导下进行。推荐的首选方案：FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX或联用序贯化放疗（仅用于ECOG评分0~1分的患者）或吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇或联用序贯化放疗，在存在BRCA1/2或PALB2突变的情况下使用FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX或联用序贯化放疗（仅用于ECOG评分0~1分的患者）或吉西他滨+顺铂（≥2~6个周期）或联用序贯化放疗。对于局部进展期胰腺癌，NCCN指南认为在缺乏临床试验的情况下，如体能良好，可予以FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX或吉西他滨+白蛋白紫杉醇方案、FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX或吉西他滨+顺铂方案（BRCA1/2或PALB2突变）；如体能差，则予以吉西他滨单药方案[26]。

四、总结

胰腺癌MDT下的全身性治疗模式已达成共识，对于交界性可切除及局部进展期胰腺癌，新辅助治疗可能使原本不能R0切除甚至不能手术的患者转化成可R0切除，延长生存时间，使患者受益；对于可切除胰腺癌，新辅助治疗能否使患者受益目前仍存有争议。胰腺癌新辅助治疗的历史已超过半个世纪，但始终进展缓慢，未能显著改变胰腺癌治疗预后差的局面，新辅助治疗方案目前也暂无明确共识，随着大型临床实验的不断开展，高等级的循证医学证据也会不断提出，人们对胰腺癌新辅助治疗的认识也会不断加深，将来可能会对目前所存在的争议及治疗方案达成共识。

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