胰腺癌化疗进展

胰腺癌是一种常见的恶性肿瘤,Buncheretal报道胰腺癌在初次确诊后,1年内死亡率达80%,3年内为95%.转移患者的中位生存时间3-6mo,局部晚期6-10mo.美国每年有37?例新增患者,大约33?例患者死于该病[1],预后极差.在我国该病的发病率有不断上升的趋势,在临床上约80%的胰腺癌患者在出现症状而就诊时,已经存在转移.经确诊后首选治疗方法仍为手术治疗,但根除性手术切除率不到20%.目前对晚期胰腺癌仍无最有效的治疗方法,对大部分患者实行姑息性手术治疗,但远期效果不理想,患者大多死于肝转移和局部复发.所以在手术同时配合辅助化疗,以期达到提高生活质量和延长生存时间的目的.

1传统化疗在胰腺癌传统化疗中应用最广的为氟尿嘧啶(5-FU)[2]、丝裂霉素(MMC)、顺铂(ADM)等,由于单药化疗治疗胰腺癌疗效差,生存期短,中位生存期多为3-6mo.常采用联合化疗,如FAM(5-FU,ADM,MMC)、SMF(STZ,MMC,5-FU)方案等,疗效稍有优势.但对于不能手术切除且出现远处转移的晚期胰腺癌,联合化疗在延长生存期方面并没有好于单药.2吉西他滨单药化疗吉西他滨(健择,gemcitabine,GEM)是一种新型人工合成嘧啶核苷类似物,主要作用于DNA合成期,在细胞内代谢为有活性的二磷酸盐,竞争性渗入DNA双链,使DNA链复制终止,引发细胞凋亡.在年成为晚期胰腺癌标准姑息性辅助化疗方案.一项Ⅲ期临床研究例有症状晚期胰腺癌患者随机接受吉西他滨或氟尿嘧啶治疗,通过疼痛、卡氏行为状态评分和体质量评价临床收益率分别为23.8%和4.8%(P=0.);中位生存时间分别为5.65和4.41mo(P=0.);1年生存率分别为18%和2%[3],结果表明吉西他滨单药化疗的疗效明显优于传统化疗.年德国Neuhausetal在44届ASCO年会上发表了吉西他滨用于胰腺癌术后辅助化疗的随机、前瞻性、多中心Ⅲ期临床试验(CONKO-)的最终报告[4].例患者入组,入组条件为:(1)胰腺癌切除术后;(2)无严重的基础疾病;(3)之前未经过放化疗;(4)卡诺夫斯库执行情况标准(衡量癌症患者生活质量指标)≥50%;(5)CA19-9和CEA均不大于2.5URL;(6)在切除术后6mo开始化疗.其中化疗组例,在术后6wk内开始采用吉西他滨单药化疗,共6个周期.每4周的第1、8、15d给予1mg/m2,对照组例,未进行化疗，其中疾病无进展时间、3、5年生存率有明显提高,证实了胰腺癌使用吉西他滨辅助化疗能提高患者的生存质量及3-5生存率,是胰腺癌术后进行综合治疗的有效方法之一,但在中位生存期及1年生存率方面并没有太大的突破.

3吉西他滨的联合化疗随着吉西他滨在治疗胰腺癌临床地位的确立,对于吉西他滨单药化疗不显著提高中位生存期的不足,运用吉西他滨的基础上联合细胞毒药物或生物靶向药物成为人们研究的新方向,在临床研究中,已显示出良好的前景.3.1吉西他滨联合铂类药物年第39届ASCO年会上,Heinemannetal报告吉西他滨联合顺铂与吉西他滨单药比较的Ⅲ期临床试验[5]:共例患者入组;其中局部晚期的占27.1%,有远处转移的占72.9%;A组96例,接受吉西他滨1mg/m2加顺铂50mg/m2,第1、15天;B组99例,接受吉西他滨单药1mg/m2第1、8、15天;均为一个周期28d.两组的患者在年龄(59岁vs61岁)、卡诺夫斯库执行情况标准(衡量癌症患者生活质量指标)≥70%以及肝转移患者比例(65%vs66%)等方面都均衡可比.在全组发生75%的患者死亡后,两组中位生存期分别为8.3和6.0mo(P=0.).年Palmeretal发表了胰腺癌术前化疗的Ⅱ期随机临床试验,吉西他滨联合顺铂与吉西他滨单药对照的研究[6].50例有切除可能的胰腺癌患者被随机分成2组.26位加入吉西他滨联合顺铂化疗组,每周第1天使用吉西他滨1mg/m2和顺铂25mg/m2,持续7wk.另24例使用单药吉西他滨1mg/m2,每43d中使用7d,观察胰腺癌的切除率.结果示:27患者(54%)可进行胰腺癌的切除,联合治疗组和单药组的胰腺切除率分别为18例(70%)和9例(38%),术前新辅助化疗没有增加手术的并发症.1年生存率分别为62%和42%.-05Heinrichetal发表了可切除胰腺癌术前新辅助化疗的Ⅱ期随机临床试验,使用吉西他滨联合顺铂与吉西他滨单药对照[7],联合组28例,单药组26例,方案为每2wk1次吉西他滨1mg/m2联合顺铂50mg/m2,和吉西他滨1mg/m2,化疗43d后手术,联合组和单药组的疾病无进展时间分别为9.2和9mo;生存期26.5和19.1mo.总之,无论在术前、术后及晚期胰腺癌患者进行上述方案化疗后,能使得患者有了更高的切除率,延长了生存期.且联合用药优于单药.另一组是年法国GERCOR和意大利GISCAD的两国研究机构组织的一项Ⅲ期临床研究比较了吉西他滨单药与吉西他滨联合奥沙利铂的治疗方案[8].位患者被随机分组,联合组和单药组的有效率分别为26.8%和17.3%(P=0.04),疾病无进展时间为5.8和3.7mo(P=0.03),临床受益率为38.2%和26.9(P=0.03).但中位生存时间为9.0和7.1mo,无统计学意义(P=0.13).以上研究吉西他滨联合铂类药物与单用吉西他滨均有延长生存时间的趋势,吉西他滨联合用药物较单用吉西他滨更具有优势,特别是在那些行为状态良好的患者中.3.2GTX联合化疗GTX(吉西他滨gemcitabine,多烯紫杉醇docetaxel,卡培他滨capecitabine,Xeloda)联合方案[9].多西紫杉醇是一种广谱的抗微管细胞毒药物,主要毒性为骨髓抑制.卡培他滨是一种口服氟化嘧啶类药物,通过体内三步酶链反应转换为5-FU而作用于肿瘤细胞,安全性较高,主要毒性仍为骨髓抑制.年,Fineetal报道了GTX的一组最新研究结果[10].35例胰腺癌转移患者入组,其中66%患者未经过治疗,而34%的患者早期治疗失败.方法为在第1-14天给予患者卡培他滨mg/m2,每天2次,第4,11天给予吉西他滨mg/m2,多西紫杉醇30mg/m2,然后停止7d,循环3次,计63d.使用GTX(先前的0.5个周期)的患者的反应率是29%(完全缓解或部分缓解),31%的有较小的反应或者疾病相对稳定(简称为MR、SD).在35例患者的Meta分析中,9%的患者达到完全缓解,31%的患者部分缓解.31例患者的瘤体中(4个采用Whipple切除术),13%的完全缓解和19%的部分缓解.总体的受试者疾病无进展时间是6.3mo,中位生存时间是11.2mo,使用GTX后的12、18、24和30mo的生存率分别是43、29、20和11%.在现阶段,虽然GTX方案样本量较少,但还是为我们治疗一些标准治疗后失败的胰腺癌患者提供了新的治疗思路和方法.3.3吉西他滨联合生物靶向药物化疗近10年来,分子靶向药物,凭借其独特的肿瘤靶向作用,获得了突飞猛进的发展,靶向药物的治疗主要集中在:小分子表皮生长因子(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,EGFRmAb,血管内皮细胞生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)mAb,MMPI(基质金属蛋白酶抑制剂),FTase(法尼基转移酶)抑制剂和胃泌素免疫抗原G17DT等.胰腺癌有EGFR过表达,体外试验显示,阻断EGFR酪氨酸激酶的信号通路可减少人类胰腺癌移植瘤的生长和转移,增强吉西他滨的抗癌疗效.埃罗替尼(erlotinib)是口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂[11],加拿大国立癌症研究所(NationalCancerInstituteofCanada,NCIC)组织了吉西他滨联合埃罗替尼治疗晚期胰腺癌的国际双盲多中心Ⅲ期临床研究[12],例晚期胰腺癌患者按1∶1随机接受吉西他滨联合埃罗替尼或吉西他滨联合安慰剂治疗,主要研究目的是总生存时间.结果示:吉西他滨联合埃罗替尼组的总生存时间较吉西他滨联合安慰剂组显著延长(HR=0.82,95%CI:0.69-0.99,P=0.),中位生存时间分别为6.24和5.91mo.1年生存率为23%,17%(P=0.),疾病无进展时间为3.75,3.55mo(HR=0.77,95%CI:0.64-0.92,P=0.),吉西他滨联合埃罗替尼组更优.联合组和对照组的有效率分别为8.6%和8.0%,疾病控制率分别为57.5%和49.2%(P=0.07).联合组虽然增加了一些毒性,但大多数是1、2级毒性.虽然差异很小,但是在晚期胰腺癌这种预后极差、多数治疗缺乏疗效的肿瘤,这种差异有重要的意义.贝伐单抗是一个同样作用在EGFR单克隆抗体.年ASCO年会上Vervenneetal发表了使用吉西他滨联合埃罗替尼与贝伐单抗和安慰剂治疗胰腺癌的随机、前瞻性、多中心Ⅲ期临床试验(AViTA)的论文引起







































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