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大家好，本周给大家分享一篇JACS上的文章，“Metformin-InducedStromalDepletiontoEnhancethePenetrationofGemcitabine-LoadedMagneticNanoparticlesforPancreaticCancerTargetedTherapy”。本文的通讯作者来自浙江大学高分子科学与工程学系的金桥教授和中国科学院化学研究所胶体，界面与化学热力学重点实验室的高明远研究员，前者的课题组的研究方向为刺激响应聚合物、纳米药物控释体系、两性离子界面修饰和静电纺丝。，后者的课题组的研究方向为功能无机纳米晶体的合成、性质及其生物医学应用。

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种极为恶性的癌症，五年总生存率低于10%。而吉西他滨是治疗胰腺癌的一线化学药物。然而，由于胞苷脱氨酶的代谢，吉西他滨（GEM）的临床表现仍然很差。因此有人已经提出了用纳米载体装载化学治疗药物，因为纳米载药体系除了在体内预期增加装载药物的半衰期和在肿瘤浓度之外，还提高了稳定性和可调节的释放性。然而，由于胰腺癌细胞附近复杂的肿瘤微环境，目前载有GEM的纳米药物对PDAC的治疗性能仍不能令人满意。

胰腺星状细胞（PSC）在建立PDAC的基质室中起关键作用。通过促纤维化介质（例如转化生长因子β（TGF-β））激活后，PSC将分泌过量的细胞外基质（ECM）蛋白，如胶原蛋白等，从而引起较高的组织液压力。这严重阻碍了治疗性（纳米）药物从血管有效扩散到肿瘤组织。此外，丰富的基质细胞与高密度ECM一起形成物理屏障，从而抑制纳米药物的渗透。

之前有报道称，二甲双胍（MET）被报道能够通过激活单磷酸腺苷激酶（AMPK）通路和随后的p53通路来抑制肿瘤生长，从而抑制电子传输链（ETC）和三磷酸腺苷（ATP）的合成，导致TGF-β的下调，从而影响细胞外基质（ECM）蛋白。因此，MET可能会作为基质调节剂来重塑肿瘤微环境，以提高化学治疗性纳米药物在PDAC治疗中的渗透性。

为了有效地治疗PDAC，本文作者提出了将新型的GEM纳米载体与MET相结合的疗法，以促进GEM的传递并消除肿瘤负担。具体来说，作者运用MET通过AMPK途径抑制TGF-β的产生和分泌，从而通过抑制PSC的活性来促进基质的衰竭。作者设计了pH响应性的有跨膜单元和控释单元组成的纳米载体，同时该载体可用于通过磁共振成像（MRI）监测靶向药物输送的Fe3O4纳米颗粒。接着，作者通过组织蛋白酶B可裂解的GFLG肽序列，将低的pH感应嵌合肽（pHLIP）和GEM共价缀合到MNPs表面，由于形成了稳定的跨膜α-螺旋，pHLIP通过嵌入细胞膜，在酸性肿瘤微环境中具有跨膜能力。一旦内化到癌细胞中，GEM将在组织蛋白酶B切割其序列后在溶酶体中释放。在动物实验中，腹膜内注射MET以耗尽PDAC的致密基质屏障，然后再注射纳米递送体系，有助于GEM的有效递送。

总之，该方法不仅为提高常规药物向肿瘤区域的递送效率提供了有趣的策略，而且扩大了MET在有效治疗富含基质的恶性肿瘤（尤其是PDAC）方面的应用。

本文作者：LSC

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