新辅助放射治疗在胰腺癌治疗中的价值

　　越来越多的人支持新辅助治疗在非转移性胰腺癌治疗中的作用。由于疾病快速传播的高风险，新辅助治疗允许立即进行全身治疗，以解决大多数局部胰腺癌患者在诊断时存在的微转移疾病。这一策略将增加接受全身治疗的患者数量，因为只有大约50%的患者能够在手术后接受完整的化疗过程。此外，2-4个月的新辅助治疗为识别将发生早期远处转移的患者提供了一个窗口。这选择了可能受益于手术的更有利病程的患者，从而使具有不利肿瘤生物学的患者免于接受大手术干预。这种治疗顺序很重要，可能会提高整个受影响患者群体的总生存期(OS)。然而，最佳的新辅助治疗方案尚未确定。

　　最近的几项研究评估了使用放射治疗(RT)作为新辅助治疗的一个组成部分，但结果相互矛盾。这些研究使用了各种放疗剂量和方式，使得现有数据难以跨研究解释。鉴于在胰腺癌患者中使用较新的放疗方式时缺乏明确的数据和对质量保证的潜在担忧，对于放疗在临界可切除胰腺癌的术前治疗中的作用尚无定论。在这篇评论中，我们认为有充分的理由继续研究和完善新辅助放疗对胰腺癌患者的作用，这种疾病在过去的40年中OS的改善不大。

　　手术优先

　　可切除胰腺癌的前期手术切除仍然是一个争论了十多年的标准。当患者首先接受手术时，切缘阳性率在30%到50%之间，局部复发事件在20%到50%之间。这些事件发生率是其他类型腺癌的5倍，这些腺癌是通过预先手术切除治疗的。尽管有报道称成功完成前期手术切除和辅助化疗的患者可改善OS结果，这些OS数据至少部分是由强烈的生物选择驱动的。具体而言，这些结果通过纳入那些经受住了与手术切除、恢复、术后再分期和参加临床试验相关的挑战的患者而得到了丰富。这个入组时间选择了术后影像学上没有早期疾病进展的患者。首先由手术驱动的生物选择（与首先进行全身治疗形成鲜明对比）并不是一种有意义地改善所有局部胰腺癌患者OS的策略。

　　很明显，术后再分期后入组的辅助试验中报告的生存结果在手术切除前入组和随机分配的患者中未见。最近发表的SWOG试验（招募了术前可切除的患者）明确证明了这一点，围手术期使用改良亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂(mFOLFIRINOX)的中位OS为23.2个月，而PRODIGE-24-ACCORD试验，在手术和康复后招募患者（再次使用mFOLFIRINOX辅助），显示中位OS为54个月。这是否意味着先手术再辅助化疗可以获得最佳的患者结果？不，相反，手术优先和辅助化疗方法使大量患者无法享受多模式治疗的益处。无法从手术中充分恢复、未完全切除或出现早期疾病复发的患者永远不符合方案登记的条件。换句话说，那些结果最差的患者被排除在此类试验之外。因此，这些结果无法与在手术前或诊断后立即招募患者的试验结果进行比较。

　　新辅助治疗

　　最近有几项前瞻性试验检验了新辅助治疗与手术的比较。与手术相比，局部胰腺癌患者的新辅助治疗可改善OS变得越来越明显。尽管新辅助治疗已显示出相当大的前景，但最佳方案仍不清楚。缺乏明确性是随机新辅助试验缺乏的次要原因。是否应该单独使用化疗或全身化疗和放疗的组合，以及这些方式的最佳剂量、分次和顺序仍然未知。需要承认的是，几乎完全没有达到其初始应计目标、强有力地评估RT效用（或缺乏效用）的强有力的随机试验。缺乏此类数据限制了比较治疗干预可以得出的结论，使医生依赖于不同新辅助治疗方案的单一机构和回顾性报告。

　　有许多前瞻性、非随机、II期试验研究了不同类型的胰腺腺癌新辅助治疗。认识到几乎所有这些试验都包括某种类型的同步化疗和分次放疗(CRT)是很重要的。几个已在单个中心进行，这限制了它们的普遍性，因为为胰腺癌患者提供的支持性护理极大地影响了所有预期治疗的成功接受。一些多中心前瞻性研究检验了新辅助治疗（包括CRT）与前期手术相比的作用。例如，Jang等人报告了一项多中心II/III期试验的结果，该试验评估了新辅助CRT后手术或前期手术后采用相同CRT方案。在招募了58名患者，证明新辅助CRT组的中位OS为21个月而前期手术组的中位OS为12个月后，这项随机研究被安全监测委员会提前终止（P=.）。新辅助CRT也显着提高了R0切除率（51.8%对26.1%；P=.）。第二个例子是最近的PREOPANC随机试验，该试验比较了新辅助CRT与同期吉西他滨和36Gy分15次手术，然后是先行手术，然后是辅助吉西他滨。这项研究在最初发表的手稿中的意向治疗分析中没有显示OS益处，但最近更新的摘要证明了新辅助治疗组的OS改善。新辅助CRT组与R0切除率提高（71%对40%；P.）、淋巴结阳性率降低（78%对33%；P.）和疾病改善相关自由生存（8.1v7.7个月；P=.03）。值得注意的是，当对名接受成功手术的患者的预先计划亚组进行分析时，新辅助CRT的中位OS确实有显着改善（35.2个月对19.8个月；P=.）。尽管预计会有关于这些更新数据的完整手稿，但新辅助化疗和放疗改善OS似乎很明显。5目前尚不清楚的是，如果仅靠化疗就能达到同样的效果。最近发表的关于单独新辅助化疗的SWOG研究（FOLFIRINOXv吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇围手术期），无放疗，显示可切除疾病患者的中位OS约为23.5个月。FOLFIRINOX和吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇之间的反应没有差异。这些可切除疾病的中等OS结果表明，单独的化疗可能不足以满足这些患者的需要。最近报道的另一项新辅助研究是ESPAC-5F。这是一项四组、多中心的II期试验，评估了针对临界可切除胰腺癌患者的不同新辅助治疗方法。90名患者被随机分配接受立即手术或新辅助治疗，包括两个周期的吉西他滨/卡培他滨或四个周期的FOLFIRINOX或基于50.4-Gy卡培他滨的CRT，分为28个部分。立即手术的1年OS率为40%，新辅助治疗为77%(P.)。鉴于数字很小，在这项研究中交叉比较组的能力很小。综上所述，这些研究表明，新辅助治疗可能会改善局部可手术胰腺癌患者的OS；然而，最佳的分娩方式仍然未知。有了包括CRT在内的如此庞大的数据，这肯定表明RT值得进一步研究。尽管如此，多项新辅助III期试验已经推进在胰腺癌中完全省略放疗（NCT、NCT和NCT)，国家综合癌症网络指南对放疗的作用缺乏共识，将其报告为考虑因素或加/减。

　　新辅助立体定向放射治疗

　　目前还没有胰腺癌的前瞻性试验直接比较不同的放疗策略，如CRT或立体定向放疗(SBRT)。已有多项单机构回顾性和前瞻性研究评估了新辅助SBRT治疗交界性和局部晚期胰腺癌(LAPC)的效果，结果显示出优异的R0切除率和有希望的OS。这些回顾性单一机构报告受到选择偏倚的限制，但这些系列均未对与SBRT相关的R0切除产生不利影响。与这些结果严重冲突的是最近的Alliance随机试验A，该试验将SBRT引入多机构国家临床试验网络(NCTN)研究组。不幸的是，这种策略与低胰腺切除率(35%)和治疗完成率(18%)相关。重要的是，SBRT的使用偏离了AllianceA可行性研究的最初预测，后者提供了历史悠久且经过时间考验的分馏CRT。这种方法导致68%的患者接受了手术切除，其中93%（接受手术的患者）进行了R0切除。这些试验中RT给药的关键差异的原因是多因素的。这部分是基于LAP-07试验中低剂量分次放疗和化疗没有获益，设计试验的委员会的专家共识，以及表明新辅助SBRT结果良好的早期数据。然而，在使用这种方法经验有限的多个中心广泛整合FOLFIRINOX、SBRT和手术可能还为时过早。此外，最初的A研究是在数量有限的大容量胰腺癌中心进行的，没有适应性设计；患者接受了2个月的化疗，然后是CRT。这些高容量中心在胰腺癌的新辅助治疗方面拥有丰富的多学科经验。同样值得注意的是，其他发表的新辅助SBRT在单机构环境中获得了更高的R0切除率和更好的生存结果。科罗拉多大学的一个例子表明，在名接受新辅助化疗后接受SBRT的局部晚期（n=18）或临界可切除疾病（n=85）患者中，73名接受了根治性手术，R0切除率为69%（在接受手术的患者中为97%）。对于胰腺SBRT的适当体积存在潜在的担忧；具体而言，较小的体积与边缘缺失的可能性有关，这可能导致腹腔干或肠系膜上动脉起点附近的局部复发。A试验说明了引入适应性试验设计和提供SBRT以及随后在整个NCTN进行复杂手术的挑战。在这种情况下，SBRT的引入似乎过早地应用了。较低的切除率也可能部分是因为缺乏SBRT后胰腺大手术的经验。因此，这样的结果不应被解释为关闭了在新辅助治疗中诱导化疗后给予放疗（例如分次CRT或磁共振引导的自适应SBRT）的潜在益处的大门。我们根本不了解最好的新辅助治疗类型。产生这种理解的唯一方法是额外的、强有力的临床试验。

　　医院网络（例如NCTN医院）实施此类治疗时，广泛的RT方式和递送方法带来了挑战。已证明遵守放疗计划可能会影响OS，特别是因为它与胰腺癌试验中放疗的使用有关，尽管这一点存在争议。如果中心不太熟悉特定的放疗方法，新辅助治疗过程中的任何并发症都可能使治疗计划脱轨，并对大体完全手术切除的最终目标产生负面影响。随着更先进的RT方式的出现，质量控制在整个护理过程中仍然是最重要的。

　　未来发展方向

　　放疗在新辅助治疗中的作用尚未得到充分审查。目前的研究没有提供关于如何将这种方式应用于临界可切除胰腺癌患者的明确答案。在缺乏强有力的随机数据的情况下，排除潜在的高效模式并不是改善胰腺癌患者预后的策略。需要精心设计的前瞻性研究，包括对放疗进行充分的实时质量保证，具有定义可切除性的标准，并有能力评估跨治疗策略的有意义的结果。预期的PREOPANC-II研究(NTR)正在比较新辅助FOLFIRINOX与基于吉西他滨的新辅助CRT治疗临界可切除胰腺癌患者；然而，本研究未评估FOLFIRINOX后添加CRT，仍不太可能完全阐明RT的真正作用。在这方面，还有其他正在进行的试验将有所帮助。其中一个例子是MASTERPLAN研究（NCT)，正在评估在可手术、临界可切除和LAPC中将SBRT添加到FOLFIRINOX化疗。除了中央放射学审查外，该试验还要求中央SBRT计划存储与实时QA，并可能进一步了解SBRT在潜在可手术和LAPC患者中的作用。第二个例子是SOFT研究(NCT)，在新辅助化疗后和手术切除之前，将患者随机分配到SBRT或基于CRT的分次治疗（50.4-Gy，28次分次，同时吉西他滨）。如果没有适当的研究设计，理想情况下是随机的，我们就无法超越RT的作用这一基本问题。我们也无法评估其他新问题，例如如何结合更复杂的技术进步以及RT和新型并发药物的组合。提供放疗和实现肿瘤消融同时降低毒性风险的方法正在迅速发展。一个例子是实时磁共振引导，它提供了一种无与伦比的能力来可视化靠近肿瘤的正常器官。放射增敏和放射保护剂的新方法也在不断涌现，而放疗作为免疫调节剂可能很重要，这可能会显着改变胰腺癌的治疗。我们才刚刚开始了解RT令人难以置信的功能，我们不能让它在日常考虑和可靠的前瞻性评估中消失。

　　总之，需要在胰腺癌中比较不同的新辅助治疗策略的前瞻性试验。新的放疗策略应加以改进并前瞻性地进行有力评估，以潜在地改善这种破坏性恶性肿瘤的结果。此外，这些研究将有助于更好地确定哪些患者最有可能受益于结合放疗，以及哪种放疗最适合不同的临床情况。根据现有的前瞻性数据，在胰腺癌的新辅助治疗中应常规考虑CRT。重要的是，任何局部治疗（手术或放疗）都只会使成功渡过早期全身衰竭挑战的部分患者受益；随着全身治疗的改善，该亚组将继续增加。所以，合理且实施良好的研究（其中有意义的患者完成治疗的数量）对于充分评估放疗在局部胰腺癌治疗中的作用至关重要。展望未来，一项强有力的新辅助研究将理想地比较术前单独化疗与术前化疗后进行CRT或大分割放疗/SBRT，并纳入明确的可切除性标准、术中切缘评估和所有术后影像的集中审查，以准确评估复发模式.站点的预处理认证和所有RT计划的实时QA对于此类试验的结果至关重要。我们必须继续在多学科环境中合作，专注于形成更好的随机数据基础，以得出可靠的结论。

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