二甲双胍,又有新发现

整理：gcplive

来源：药评中心

二甲双胍真是一个神奇的药物。美国一项最新回顾性研究发现，二甲双胍居然可使新冠肺炎（COVID-19）死亡风险降低3倍！该研究数据显示，COVID-19感染者的总死亡率为11%，其中67%患有糖尿病；在2型糖尿病患者中，感染之前使用二甲双胍的患者死亡率为11%，未使用二甲双胍的患者的死亡率为24％。在校正年龄，种族，性别，肥胖症和高血压后，与未使用二甲双胍相比，二甲双胍可使COVID-19死亡风险降低3倍！二甲双胍带来的获益不仅仅是因为降糖作用。二甲双胍的抗炎、调节免疫作用很可能是带来获益的最主要原因。因为，在大量COVID-19的危重患者中，可见到由促炎细胞因子过度产生所介导的细胞因子风暴。过度的免疫反应导致长期肺损伤和纤维化，导致功能障碍，甚至死亡。二甲双胍是2型糖尿病患者的首选和全程药物。二甲双胍具有可靠的短期和长期降糖疗效，单独使用可有效降低空腹血糖和餐后血糖，可使糖化血红蛋白（HbA1c）下降1.0%～2.0%（去除安慰剂效应后）。与其他口服降糖药作为一线治疗相比，以二甲双胍作为一线治疗的患者加用第2种口服降糖药或需要联合胰岛素治疗的时间最晚，后续需要调整治疗方案的概率也最低。二甲双胍的作用机制二甲双胍不仅可抑制肝脏糖异生，增加肌肉和脂肪对葡萄糖的摄取和利用，而且还可作用于肠道，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，提高GLP‐1水平，激活AMPK（AMP活化蛋白激酶）。AMPK是细胞能量代谢感受器，存在于每一个真核细胞中。AMPK被激活后，可促进葡萄糖和脂肪等物质产生能量，提高胰岛素的敏感性，发挥降糖作用。AMPK被激活后，还可以产生抗炎症反应、抗氧化、抗肿瘤等一系列作用。二甲双胍的降糖外作用1.具有心血管保护作用二甲双胍通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰岛素抵抗，降低基础和负荷后胰岛素水平，起直接或间接的心血管保护作用。UKPDS研究显示，使用二甲双胍的肥胖2型糖尿病（T2DM）患者的全因死亡风险相对下降35%、心肌梗死风险下降39%。UKPDS10年随访研究显示，使用二甲双胍治疗带来的大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应，且其降低死亡和心肌梗死的作用显著优于磺脲类和胰岛素。摘自：年版《二甲双胍临床应用专家共识》2.改善血脂的作用二甲双胍能够改善脂肪合成与代谢。多项研究显示，二甲双胍可显著降低T2DM患者血浆TG、LDL‐C及TC水平，但对HDL‐C改变不明显。摘自：年版《二甲双胍临床应用专家共识》。3.改善非酒精性脂肪肝作用除非存在明显的肝损害（例如血清转氨酶大于3倍正常值上限）、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，非酒精性脂肪肝患者可安全使用二甲双胍。有14项临床研究评价了二甲双胍对非酒精性脂肪肝患者肝脏组织学、血清酶学和胰岛素抵抗等指标的改善情况。所有研究均显示胰岛素抵抗指数明显改善，13项研究显示血清酶学（谷丙转氨酶、谷草转氨酶）明显下降，5项研究显示二甲双胍对肝脏炎症、脂肪变性和纤维化有显著改善作用。摘自：年版《二甲双胍临床应用专家共识》。4.治疗多囊卵巢综合征作用多囊卵巢综合征（PCOS）是一种以高雄激素血症、卵巢功能障碍、多囊卵巢形态为特征的异质性疾病，其发病机制不清，患者常存在不同程度的高胰岛素血症。循证医学证据表明，二甲双胍可降低血浆胰岛素水平，降低雄激素水平，提高雌二醇水平，改善PCOS患者的多毛症，使月经规律、诱导排卵。摘自：年版《二甲双胍临床应用专家共识》。5.抗肿瘤作用糖尿病可能是多种肿瘤，如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等的风险因素。多项研究显示，二甲双胍可激活AMPK通路，而AMPK通路的激活除影响代谢外，还可抑制肿瘤的发生发展。多项荟萃分析结果显示，二甲双胍治疗与肺癌、前列腺癌、直肠癌、乳腺癌等癌症风险降低相关。摘自：年版《二甲双胍临床应用专家共识》。文献报道的其他将糖外作用：1.改变肠道菌群静脉注射二甲双胍比口服降糖效果差很多。新近研究发现，二甲双胍可以引发2型糖尿病患者肠道微生物的有利改变，从而增强细菌产生特殊类型短链脂肪酸的能力，比如丁酸和丙酸等，这些短链脂肪酸可从多种途径有效降低血糖水平。动物实验表明，同时给予二甲双胍和广谱抗生素，可影响二甲双胍的降糖效应。2.降低2型糖尿病患者帕金森发病风险二甲双胍可通过AMPK信号通路激活下游神经干细胞中的非典型蛋白激酶C（aPKC）‐CBP通路，促进新神经元的生长，对神经系统损伤有修复作用。回顾性队列研究提示，2型糖尿病患者发生的帕金森风险是非糖尿病患者的2.2倍，其中单独使用磺脲类药物治疗的患者风险增加了57%。磺脲类药物与二甲双胍联用者的风险未见增加。3.逆转非糖尿病患者的左心室肥厚一项随机对照试验证实，二甲双胍可以逆转非糖尿病患者的左心室肥厚。这可能与二甲双胍降低患者体重、改善血管内皮细胞功能，抑制心室重塑，延缓心肌细胞凋亡等有关。既往的研究已证明，使用二甲双胍的肥胖2型糖尿病患者的全因死亡风险相对下降35%、心肌梗死风险下降39%。二甲双胍与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，比单用胰岛素可以减少大血管事件风险。4.预防老年黄斑变性老年黄斑变性是一种退行性疾病，随着年龄增加，视网膜组织退化，变薄，引起黄斑功能下降。黄斑变性是国际眼科界公认的最难治疗的眼病之一。目前对于黄斑变性的有效治疗方法并不多。来自中国台湾地区一项最新研究发现，服用二甲双胍的2型糖尿病患者的年龄相关性黄斑变性发病率要明显低得多，可能与二甲双胍的抗炎和抗氧化功能有关。5.逆转肺纤维化美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员发现，在人类特发性肺纤维化患者和用博莱霉素引发的小鼠肺纤维化模型中，纤维化组织的AMPK活性降低，而且组织中抗拒细胞凋亡的肌成纤维细胞增多。在肌成纤维细胞中使用二甲双胍激活AMPK可以让这些细胞重新对细胞凋亡敏感。而且在小鼠模型中二甲双胍可以加快已经产生的纤维化组织的消融。这项研究表明二甲双胍或其它AMPK激动剂可以用于逆转已经产生的纤维化。6.降低雾霾引起的血栓风险空气中细颗粒物（PM2.5）进入人体后，可导致肺泡巨噬细胞释放炎症因子白介素-6（IL-6)，动物试验和人体研究均证明IL-6会在肝脏中诱导多种凝血因子的表达，具有增加动脉血栓的倾向。动物研究结果显示，二甲双胍可以预防雾霾引起的炎症，阻止免疫细胞释放一种危险分子到血液中，抑制动脉血栓的形成，从而降低心血管疾病的发病风险。7.减少糖皮质激素治疗的副作用最近的一项研究探索了在糖皮质激素治疗同时使用二甲双胍来逆转糖皮质激素不良反应的可能性。这项随机双盲安慰剂对照2期临床医院纳入了53名没有糖尿病并接受持续泼尼松治疗的患者，其中26人接受二甲双胍治疗，27人接受安慰剂治疗，剂量逐渐递增，共持续12周。研究结果显示二甲双胍组躯干的皮下脂肪减少，碳水化合物、脂质、肝脏和骨骼代谢指标的改善，炎性指标以及疾病活动的临床指标均得到改善。8.降低术后死亡率和再入院风险二甲双胍等AMPK激活剂，可通过复杂的机制抑制炎症相关基因的表达、减轻组织的炎症损伤。已有研究发现，二甲双胍可明显减轻肺泡和呼吸性细支气管的损伤、减少中性粒细胞和巨噬细胞的浸润、减轻肺水肿。近日《美国医学会杂志.外科学》发表的一项研究发现：术前服用二甲双胍的人群，术后90天死亡相对风险降低28%，30天内和90天内的再次入院相对风险分别降低16%和14%。9.促进毛发增长治脱发加州大学洛杉矶分校华人科学家HuangJing团队发现，二甲双胍、雷帕霉素等药物，可以刺激小鼠休止期毛囊进入生长期，促进毛发生长，相关研究被发表在著名学术期刊《细胞报告》上。而且，科学家在用二甲双胍治疗中国和印度的多囊卵巢综合征患者时，也曾观察到，二甲双胍与头发脱落减少有关。此外，不同研究结果显示，在一些影响女性身体健康的疾病上，二甲双胍也有新发现。10.协助戒烟宾夕法尼亚大学的研究人员发现，长期的尼古丁使用会导致AMPK信号通路的激活，而尼古丁戒断时AMPK信号通路会受到抑制。因此他们推断如果用药物激活AMPK信号通路就可能缓解戒断反应。二甲双胍是一种AMPK激动剂。当研究人员给产生尼古丁戒断反应的小鼠使用二甲双胍时，他们发现这可以缓解小鼠的戒断反应。他们的研究表明二甲双胍可以用于协助戒烟。11.逆转生物年龄国际性科技期刊《Nature》