胰腺癌需要进行基因检测吗

胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，其具有发病隐匿、早期临床症状不典型、病情进展迅速的特征。症状一经出现时往往病程已发展至中晚期，故胰腺癌早期诊断率低，根治性切除率不高，5年生存率不足4%，预后很差。既往，对于初诊不可切除的局部晚期或转移性的胰腺癌或复发性胰腺癌主要采用含吉西他滨或含氟嘧啶(如mFOLFIRINOX)的化疗作为患者的一、二线治疗方案。虽然这些治疗方式显示出一定疗效，但仍不能满足临床需求，中位生存期仅为6~12个月。近年来，以基因检测为基础的精准治疗，在肺癌、结直肠癌、乳腺癌等领域已取得了重大突破，越来越多的晚期患者借助精准治疗活过5年甚至更长时间。最近的研究发现，部分胰腺癌患者存在有意义的分子突变，这意味着这些患者有机会从精准治疗中获益。《NCCN临床实践指南：胰腺癌.V1》建议局部晚期或转移性的患者在一线或二线治疗前进行基因检测，包括但不局限于ALK、NRG1、NTRK、ROS1融合，BRAF、BRCA1/2、HER2、KRAS、PALB2突变及MMR/MSI的检测。指南明确指出，应首选肿瘤组织样本进行检测，若无组织样本，则可使用ctDNA进行检测。靶向用药相关基因1.BRCA/PALB2BRCA基因的功能失活突变与胰腺癌的患病风险增加相关。大约有4%~7%的胰腺癌患者携带BRCA基因胚系突变。BRCA基因编码的蛋白参与同源重组修复(HRR)，其功能失活突变可造成HRR功能异常，基于"合成致死"原理，具有HRR功能异常的肿瘤细胞对PARP抑制剂更为敏感。III期临床研究POLO显示，携带胚系BRCA1/2突变的转移性胰腺癌患者在一线含铂化疗后使用奥拉帕利进行维持治疗相比使用安慰剂PFS显著延长(7.4vs3.8个月；HR,0.53;95%CI,0.35-0.82;P=0.)，且ORR(23.1%vs11.5%)及DOR(24.9个月vs3.7个月）也有所提升。该研究开创了胰腺癌精准诊疗时代，奥拉帕利也成为首个获批胰腺癌的分子靶向药物。PALB2是另外一个参与同源重组修复的基因。同样，理论上讲在具有PALB2功能失活突变的肿瘤中，使用PARP抑制剂疗效更佳。年在AACR发表的II期临床试验的中期分析显示，携带BRCA1/2或PALB2突变的晚期胰腺癌患者，接受含铂化疗后使用卢卡帕利维持治疗的mPFS为9.3个月，可评估患者ORR为41.1%，其中2位携带PALB2体细胞突变的患者均产生应答。2.NTRK/ALK/ROS1

拉罗替尼、恩曲替尼已获FDA批准用于NTRK1/2/3融合的实体瘤患者。在年ASCO-GI的一项研究中显示，2名携带NTRK融合的胰腺癌患者在使用拉罗替尼后一位获得缓解，另一位疾病稳定。获批实体瘤的靶向治疗给胰腺癌患者提供了治疗机会，但值得注意的是，NTRK融合在胰腺癌中的发生率较低(1%)。

一项关于胰腺癌基因组数据的分析发现，在小于50岁的胰腺癌患者当中发生ALK易位的概率为1.3%，因此NCCN建议ALK融合阳性患者选择ALK抑制剂进行跨适应症治疗。此外，关于ALK抑制剂塞瑞替尼、恩曲替尼治疗胰腺癌的早期临床研究也在开展当中。

作为多酪氨酸激酶抑制剂，恩曲替尼除了能抑制NTRK及ALK外，还可抑制ROS1。目前，恩曲替尼用于ROS1融合阳性实体瘤(包含胰腺癌)的早期篮式临床研究也正在开展。

3.NRG1

回顾性研究发现，在KRAS野生型的患者中，NRG1重排通过ERBB受体介导的通路驱动了胰腺癌的发展，并且在两位携带NRG1重排的患者中，使用ERBB抑制剂阿法替尼或厄洛替尼联合帕妥珠单抗改善了对标准治疗的耐药，呈现出临床获益和疾病缓解。

4.BRAF

BRAF及MEK抑制剂已获批用于多种BRAF基因突变的癌症，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺癌等，颇有异病同治之趋势。据统计，胰腺癌BRAF突变发生率大约为3.4%，因此这部分患者具有用药和潜在获益的机会。临床案例报道，一例携带BRAF突变的胰腺癌患者在使用曲美替尼4周后，CA从下降至IU/ml，8周后影像学显示部分缓解。ctDNA检测分析显示，应答时BRAF和TP53显著下降。

5.HER2

抗HER2抗体的出现显著延长了HER2阳性乳腺癌患者的5年生存率，目前已广泛应用于乳腺癌的新辅助、辅助、一线、二线等治疗阶段。ERBB2(HER2)作为许多癌种常见的驱动基因，在胰腺癌中发生变异的频率大约为2%(突变+扩增）。一项IIa期的临床研究显示，在9位接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗的HER2扩增胰腺癌患者，2位患者产生了部分缓解，提示HER2扩增胰腺癌患者有望从抗HER2抗体中获益。

6.KRAS

KRAS基因突变在胰腺癌中的发生率高达55%，遗憾的是目前还没有针对KRAS基因突变的抗肿瘤药物获批上市。AMG是第一个达到临床阶段的KRASG12C抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌中显示出了一定的抗肿瘤活性，但缺少胰腺癌的数据。另外，值得注意的是，回顾性研究发现，KRAS外显子2号突变的胰腺癌患者相比KRAS野生型患者，使用NCCN推荐的治疗方案厄洛替尼联合吉西他滨的OS更短(5.2vs9.7个月)。

免疫用药相关标志物1.MSI/MMR

FDA已批准K药用于既往接受过治疗的不可切除或转移性dMMR/MSI-H型的实体瘤患者，其中6位胰腺癌患者有5位产生了客观缓解。同样值得注意的是，MSI-H的比例在胰腺癌中较低，仅为1%左右。

2.TMB

如MSI，FDA亦批准了K药用于既往接受过治疗的不可切除或转移性TMB-H的实体瘤患者。该适应症的获批基于Keynote-临床研究，由于该研究未纳入胰腺癌患者，因此NCCN并未专门推荐胰腺癌患者进行TMB的检测。TMB在胰腺癌中的预测价值尚不明了，需要更多的临床试验验证。

综上所述，小编认为对于没有很好治疗方案、生存期差的胰腺癌患者来讲，需要进行基因检测以期找到匹配的治疗方案，增加治疗和获益的机会，延长生存期。

此外，NCCN指南建议，对于所有确诊的胰腺癌患者，需要检测胚系突变用于进行遗传性肿瘤综合征筛查，包括ATM、BRCA1、BRCA2、CDKN2A、MSH1、MSH2、MSH6、EPCAM、PALB2、STK11、TP53基因，对于有致病性突变或有胰腺癌家族史的患者需要进行遗传咨询。

相关文献：1.NEnglJMed.Jul25;(4):-.doi:10./NEJMoa.2.JNatlComprCancNetw.May;15(5):-.doi:10.6/jnccn...3.CancerDiscov.Sep;8(9):-.doi:10.1/-.4.CancerDiscov.Sep;8(9):-.doi:10.1/-.CD-18-.5.JClinOncol.Feb20;36(6):-.doi:10./JCO..75..6.MolCancerTher.Oct;10(10):3-9.doi:10.1/-.MCT-11-.7.Science.Jul28;():-.doi:10./science.aan.预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇