胰腺癌的化疗与依诺金AHCC

导言

癌症的治疗方法中，主要有外科手术，化学疗法和放射疗法，这些疗法针对的目标是癌，支持疗法对癌症治疗同样也很重要。通过对癌症治疗相关的副作用，或癌症侵袭引起的局部和全身症状，以及肿瘤相关的症状进行适当的处置和治疗，不仅可缓解患者的症状，还可改善患者的生活质量（QOL），使癌症治疗按计划遂行完成。由此可提高治愈率，延长晚期癌患者和再发癌患者的生命。另一方面，对不断增加的老年癌症患者，除了生理上的精神和身体功能减弱外，经常合并老年综合征，在癌症治疗时需制定包括适当支持疗法在内的严格的治疗计划。

通过为癌症患者提供高质量的支持性治疗，可使癌症治疗安全有效地进行，并且提高存活时间。

即使在难以治愈的情况下，治疗的目的是为了缓解症状，特别是在化疗中，需要高质量的支持疗法以延长寿命。

国际上，尽管多国癌症支持治疗协会（MASCC）支持教育和研究为多学科治疗的情况下，无论病期如何都给予提供高质量的支持性治疗，但对化疗支持疗法的兴趣似乎在持续增加。到目前为止，作为支持疗法的核心作用，在处置化疗伴随的恶心、呕吐以及强力化疗频发的发热性中性粒细胞减少症时得到重视。随着支持疗法药物的不断进步，这些化疗副作用不断得以克服，但现状是尚未建立解决脱发、麻木和味觉障碍等各种痛苦的支持疗法

功能性食品在癌症患者治疗中的作用，据说以下功能可用于预防和治疗癌症。1）增强免疫细胞功能以消除癌细胞的免疫增强作用2）消除导致癌症恶化的活性氧和自由基的抗氧化作用3）通过抑制供给癌症的血管新生来抑制癌症生长的血管生成抑制作用4）促进癌细胞杀死自身的细胞凋亡诱导作用5）促进排便使肠内菌群中的有益菌增生改善肠内环境作用

6）补充缺乏的营养素并激活和调节身体机能的作用

在补充和替代医学（CAM）领域，健康食品广泛用于癌症患者，并与癌症治疗中的化疗联合使用。在日本厚生劳动省进行的一项调查中，AHCC被列为日本癌症患者常用的健康食品之一。与许多植物多糖一样，开发了具有预期免疫调节作用的AHCC。

AHCC和癌症治疗的基础和临床研究已取得进展，AHCC已成为与常规治疗联合使用的功能性食品。Matsui等报道，AHCC作为肝细胞癌的术后辅助治疗，有助于预防癌症复发，改善肝功能，提高手术后的生存率[1]。正如本书其他章节所述，对AHCC的安全性及其与化疗药物的相互作用有许多报告，包括晚期肝癌[2]、乳腺癌[3,4]、胃癌和结肠癌[5]、肺癌和结肠癌[6]、早期前列腺癌[7]、头颈部癌[8]和小细胞肺癌[9]。

Ito等报告，口服AHCC，使由于化疗期间身体和心理压力而被认为是激活了的化疗中的疲劳标志物--人类疱疹病毒6型（HHV-6）显著减少。还有AHCC不仅提高了胰腺癌、卵巢癌、肺癌和结肠癌患者的EORTCQLQ-C30生活质量得分，而且改善血液毒性和肝毒性的报告[10]。另外AHCC也被报告可减轻作为化学疗法副作用的中性粒细胞减少症的严重程度，减少使用粒细胞集落刺激因子的频率[4]，以及可得到幸福感，改善饮食摄取，维持全身状况[8]，保持较好的生活质量，延长平均生存期[6，9]。从这些研究来看，给化学治疗期间病人摄取通常剂量的AHCC（3～6克/天），可使病人维持没有副作用的生活质量，改善化疗副作用。

胰腺癌是世界上第五种最常见的癌症，是一种给患者下诊断需非常谨慎的癌症。在不可切除的情况下，适用的化疗是有限的。在FOLFIRINOX，吉西他滨（GEM）和纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇（GEM+nabPTX）的组合疗法[11-14]开发出来以前，GEM是标准治疗[1-4]。近年来，尽管化疗已经取得了显著进展，但由于副作用导致癌症患者的QOL下降仍然是一个问题。

在本文中，我想回顾性地描述AHCC作为癌症化疗中的支持疗法的作用，基于临床试验的结果，检查AHCC对不可切除的胰腺癌患者的化学疗法的影响。

患者和方法??

研究中以（a）组织学或细胞学检查结果确定是胰腺癌，（b）东部协作肿瘤组（ECOG）的表现状态为0～1，（c）年龄18岁～75岁，（d）充分的器官功能，（e）预定化疗的患者为对象。根据患者自身偏好将受试者前瞻性地分配至AHCC投与组和对照组。每周一次静脉内给予吉西他滨(GEM)，连续3周，剂量为1,mg/m2，持续30分钟，然后停药1周。在研究期间，两组均未摄入任何其他功能性食物，包括维生素。副作用和临床反应的评估基于疾病恶化为止的数据。主要评价项目为减少GEM化疗对无法切除的胰腺癌患者的副作用，主要评价项目为临床反应率和总生存率。

每周采集一次血样，持续8周。化疗期间每周进行血液学和非造血系统毒性检查，不良事件按照美国国家癌症研究所常见术语标准（CTCAEVer3.0）进行分类[15]。关于CTCAE3.0中定义的味觉障碍相关症状用主观评估味觉障碍的问卷方式进行评估。改良的格拉斯哥预后评分（mGPS）是基于C-反应蛋白和白蛋白值。如果CRP升高（0.5毫克/分升）和低白蛋白血症（3.5毫克/分升）评分为3，如果CRP升高（0.5毫克/分升）或低蛋白血症（3.5毫克/分升）仅有其中一项则得分2或1。没有任何异常的患者得分为0[16]。为了按固体肿瘤反应评估标准（RECIST）进行抗肿瘤效果，每两个月进行一次对比增强CT检查[17]。该研究获得了所有受试者的书面知情同意书，并根按赫尔辛基宣言进行。

结果?

年12月至年7月纳入70名受试者，分为AHCC投与组（n=35）和对照组（n=40）。试验开始时，除了血小板数之外，两组之间几乎所有的参数都没有显著差异。特别是在治疗开始时，两组之间的血清白蛋白（白蛋白）、C-反应蛋白（CRP）、mGPS和味觉障碍的发生频率没有显著差异。

在该研究的整个期间没有发热性中性粒细胞减少症的发生。两组之间在中性粒细胞减少、血小板减少和3/4级肝损害之间未观察到显著差异。大多数这些血液学毒性是短暂的和可逆的。未观察到3/4级非血液学毒性。在AHCC组化疗血液中血红蛋白浓度的最小值显著高于对照组（10.6g/dL（7.3?12.6）vs.10.3g/dL（6.7?21.6），p＝0.；表1）[18]。在AHCC组化疗血液中最高血清CRP显著低于对照组（0.48mg/dL（0.02?17.53）vs.1.92mg/dL（0.05?20.20，p＝0.1），在AHCC组化疗血液中血清白蛋白的最小值显著高于对照组（3.8g/dL（2.6?4.4）vs.3.4g/dL（1.9?4.7），p＝0.）（表1和图1）[18]。化疗期间味觉障碍的产生在AHCC组显著低于对照组（n＝6/35（17％）vs.n＝22/40（55％），p＝0.7）。对于开始化疗后8周的mGPS，AHCC组明显优于对照组（0/1/2/3：15/4/11/5vs.3/0/15/21，p=0.2）。AHCC组（5/35）的mGPS评分3的发生率显著低于对照组（21/40，p=0.5）。

关于肿瘤缩小效应，使用基于RECIST1.0的起效率之外的有用性评估，其中AHCC组为17％，而对照组为12％。AHCC组的疾病状态控制率显著高于对照组（74％vs.50％，p=0.）。AHCC组的中位生存时间（MST）为9.0个月（95％CI：7.4～14.0个月），对照组为6.7个月（95％CI：4.6～9.3个月），AHCC组具有向好的趋势（p=0.，图2）。

讨论?

本研究以最难治的不可切除胰腺癌为对象，讨论了健康食品作为化疗患者支持疗法的作用。对快速进展的胰腺癌患者来说，伴随着似乎我们难以想象的疼苦。在对死亡的恐怖，精神上的痛苦或癌症疼痛的背景下，在这种情况下，再加上化疗相关的副作用简直是痛苦到了地狱。针对止吐药和热原性中性粒细胞减少症的措施已经显著改善，但尚未制定针对贫血进展和味觉异常的措施。在每天的饮食生活中，吃什么都觉得没味道，无法享受到吃的幸福和快乐人生。这是一种严重影响生活质量的副作用。

关于癌症化疗期间AHCC摄入减少副作用的报道有许多[19-21]。Hirose等报道使用动物模型通过投与AHCC改善了顺铂的骨髓抑制，并且AHCC治疗组的存活率也更高[21]。因此认为，AHCC改善了顺铂给药和肿瘤细胞的免疫抑制。一般情况下用GEM化疗的胰腺癌患者副作用为中性粒细胞减少72.7％，贫血63.3％，血小板减少54.5％，厌食72.7％和全身疲劳36.4％[22]。在该研究中[18]，90％的受试者出现血液学不良事件，在40％的受试者中观察到食欲减退或全身疲劳。尽管GEM引起的副作用频率无显著差异，但与对照组相比，AHCC组血红蛋白值相对较高。AHCC组化疗期间的味觉异常发生率明显降低，mGPS也良好。这些事实表明，摄入AHCC可以减少由GEM引起的副作用。

味觉异常与疲倦，恶心，呕吐，脱发一样是化疗期间常见的副作用[23]。由厌食引起的味觉障碍的进展是由化学疗法破坏味蕾并且涉及神经系统引起的。还发生在唾液分泌抑制，缺锌等情况。接受化疗的患者比基础代谢需要更多的能量。由味觉障碍引起的营养障碍严重阻碍了对副作用的恢复或愈合。味觉障碍始于化疗开始时[24]，持续2～3周至2～3个月，更长时间的可持续超过几个月[25]。尽管味觉障碍是常见的副作用，但关于味觉障碍的文献很少。据报道，味觉障碍不仅可由化学疗法引发而且可通过肿瘤引发[26-28]。味觉障碍不仅可由化学药物和抗生素引发[29]，还与口腔卫生问题，消化液回流和感染等因素有关。本研究中的受试者没有维生素缺乏、缺锌或口腔念珠菌病。AHCC组化疗期间贫血和厌食的发生率较低，这可能是抑制了味觉障碍的发生。与癌症患者的生存率密切相关的mGPS[30,31]，在AHCC组中较高。味觉障碍的改善增加了饮食摄入，这可能是因为抑制了血清Alb水平降低。尽管为什么CRP升高被抑制的原因不明，但也许是受到因AHCC的免疫刺激作用使攻击癌细胞的免疫细胞活化的影响。用于评价各种癌症预后的mGPS得到改善的事实通常表明AHCC可能具有抗肿瘤作用和生存优势。

由于本临床试验属于回顾性研究，对此研究结果进行简单推测是危险的。需要做进一步的科学验证。目前，正在进行双盲随机对照试验。

（参考文献：略）

作者：

柳本泰明：关西医科大学医学部外科学讲座讲师

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