胰腺癌消化肝胆星期三Ep

胰腺癌

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消化肝胆星期三

GASTROENTEROLOGYWEDNESDAY

EPISODE

GastrointEndoscopy造影剂超声内镜引导下的细针活检诊断胰腺肿块更好吗？

JAMA子刊胰腺导管腺癌围手术期化疗改善生存期吗？

Gut双靶向抑制剂与免疫疗法协同治疗胰腺癌

胰腺癌的简介

胰腺癌通常是指胰腺导管腺癌，约占所有胰腺肿瘤的85%。60%-70%的外分泌胰腺癌局限于胰头，20%-25%位于胰体/胰尾，其余累及整个胰腺。胰腺癌的症状与肿瘤位置有关，比如胰头肿瘤更可能表现为黄疸、脂肪泻和体重减轻。胰腺癌的诊断主要包括：肿瘤标志物CA19-9、腹部超声/CT评估有无胆管扩张或胰腺肿块、经皮/超声胃镜下的细针穿刺活检。4～20%的胰腺癌患者存在易感基因的种系突变，最常见的包括：乳腺癌和卵巢癌相关的BRCA和PALB2突变；Peutz-Jeghers综合征（STK11基因突变）；家族性非典型性多发痣及黑色素综合征（CDKN2A基因突变）；Lynch综合征（MLH1、MSH2和MSH6基因突变）；共济失调性毛细血管扩张（ATM突变）。

胰腺肿瘤的内镜下诊断

荧光共聚焦显微镜诊断胰腺肿块细针穿刺活检标本的准确性

《单中心前瞻性研究：胰腺实体病变超声内镜细针活检样本中，荧光共聚焦显微镜快速诊断的意义》GastrointestinalEndoscopy，年9月(1)

　　超声内镜细针活检是诊断胰腺病变的标准程序，荧光共聚焦显微镜可以在新鲜组织中进行成像，准备简单且不损伤组织。该研究的目的是评价荧光共聚焦显微镜在胰腺肿块细针穿刺活检样本中的诊断性能。这个单中心前瞻性研究，对连续81例、接受超声内镜细针穿刺活检的、胰腺病变患者进行了荧光共聚焦显微镜评估。

　　在81例患者的样本中，92.6%的样本在荧光共聚焦显微镜检查中被认为足够做出诊断。最终的组织学诊断中，8%的病变为良性，17.3%为非典型/可疑恶性，74.7%为恶性，与荧光共聚焦显微镜的诊断结果一致性令人满意：敏感性%，特异性为66.7%，准确性97%，阳性预测值97%，阴性预测值为%。

　　结论：荧光共聚焦显微镜是一种检查显微组织标本的技术，其诊断准确性与最终的组织病理学结果一致性很好。

造影剂vs常规超声内镜引导下的细针活检诊断胰腺肿块

《随机对照研究：造影剂vs常规超声内镜引导下的细针活检在胰腺实质病变诊断中的作用》GastrointestinalEndoscopy，年8月(2)

　　造影剂指导下的、超声内镜细针穿刺活检在胰腺实性病变诊断，是否优于常规的细针穿刺活检尚不清楚。这个前瞻性对照研究讨论了这两种检查技术的诊断敏感性和病理诊断符合率。入组的例患者，随机接受造影剂指导下的超声内镜细针穿刺活检或常规细针穿刺活检。

　　其中诊断了例胰腺恶性肿瘤和9例神经内分泌肿瘤。年龄、性别、病灶大小，病变部位、不良事件发生率组间无显著差异。两组的诊断敏感性分别为85.8%和88.3%，而且大部分患者在3针以内得到了病理诊断。

　　结论：造影剂与常规超声内镜对胰腺实体肿块的诊断敏感性无差异，对于小的、不确定的病变可以有选择地考虑使用造影剂指导下的细针穿刺活检。

胰腺癌相关基因突变

胰腺导管腺癌中同源重组缺陷的发生率

《系统综述和荟萃分析：胰腺癌中的同源重组缺陷的发生率》JournalofClinicalOncology，年8月(3)

　　该研究讨论了胰管腺癌患者中同源重组缺陷的发生率，其中包括了BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、ATR、CHEK2、RAD51和FANC。这个荟萃分析纳入了60项研究、约2.2万名参与者的数据。

　　种系和体细胞突变的患病率分别为：BRCA10.9%，BRCA23.5%，PALB20.2%，ATM2.2%，CHEK20.3%，FANC0.5%，RAD50.0%，ATR0.1%。种系突变的患病率在散发和家族性病例之间没有显著差异。通过下一代靶向测序，同源重组缺陷患病率在14.5%～16.5%之间，而通过全基因组或全外显子组测序后评估的同源重组缺陷患病率在24%～44%之间。

　　结论：同源重组缺陷的发生率可能高于预期，有必要筛选出最佳的生物标志物。而且应该对所有胰腺导管腺癌的患者进行同源重组缺陷的筛查。

胰腺导管腺癌中错配修复缺陷的特征

《回顾性队列研究：错配修复缺陷胰腺腺癌的临床和基因组特征》Gut，年10月(4)

　　该研究探讨了胰腺癌中，DNA错配修复缺陷（MMRD）和没有错配修复缺陷（MMRP）的患者的临床、病理和基因组特征。

　　在这个例的临床队列中，有12例经过免疫组化或全基因组测序提示存在错配修复缺陷，这类患者手术后的总生存期更长，死亡风险降低89%（风险比0.11）。其中，1例无法手术的、存在错配修复缺陷的患者在开始免疫检查点抑制剂治疗后表现为持续的部分缓解，长达3年。虽然肿瘤突变负荷更高、新抗原负荷更高，但存在错配修复缺陷的患者合并KRAS和SMAD4等常见胰腺癌驱动基因突变的可能性明显较低，合并ACV2RA和JAK1等微卫星不稳定性癌症驱动基因突变的可能性较高。

　　结论：具有DNA错配修复缺陷的胰腺癌具有不同的临床、病理和基因组特征；此类患者可考虑肿瘤免疫疗法、或针对特殊驱动基因突变的疗法。

胰腺癌的辅助/新辅助治疗

辅助治疗：对于所有接受了初始切除术且未接受新辅助治疗的患者，包括病理学T1N0疾病患者，推荐给予6个月的辅助化疗，常用的方案包括：改良FOLFIRINOX方案（奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸、氟尿嘧啶）；吉西他滨+卡培他滨。

新辅助治疗：目前尚未明确最佳的新辅助治疗方案。对于大部分能耐受的患者，首选改良FOLFIRINOX多药联合方案，如无远处转移，之后进行放化疗。

紫杉醇+吉西他滨±FILFIRINOX方案作为局部晚期胰腺癌的新辅助化疗方案

《NEOLAP-AIO-PAK-研究：白蛋白结合紫杉醇+吉西他滨联合或不联合FILFIRINOX方案治疗局部晚期胰腺癌的2期试验》LancetGastroenterologyHepatology，年2月(5)

　　局部晚期胰腺癌的最佳的术前治疗方法尚不清楚。本研究旨在比较白蛋白结合紫杉醇+吉西他滨联合或不联合FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂）作为局部晚期胰腺癌手术前多药诱导化疗方案的疗效和安全性。这个开放标签、多中心、随机、2期研究中，纳入了例局部晚期胰腺癌患者，所有患者接受两个周期的紫杉醇+吉西他滨，然后随机给予额外2个周期的紫杉醇+吉西他滨、或者是4个周期的FOLFIRINOX化疗。

　　紫杉醇+吉西他滨组和联合FOLFIRINOX组中，分别有36%例和44%患者完成了胰腺肿瘤切除手术，比例没有统计学差异。中位随访24.9个月，两组的总生存期相似，分别为18.5个月和20.7个月。其他次要疗效终点，比如无进展生存期、影像学缓解率、R0切除率等，两治疗组之间没有显著差异。两组的严重不良事件发生率分别为55%和53%，最常见的是中性粒细胞减少、恶心呕吐、胆管炎。

　　结论：作为局部晚期胰腺癌的多药诱导化疗方案，白蛋白结合紫杉醇+吉西他滨联合或不联合FOLFIRINOX方案具有相似的抗肿瘤活性和安全性。虽然大约有1/3的患者化疗后可接受手术治疗，但还需要更多的证据来确定这是否能转化为生存期获益。

胰腺导管腺癌围手术期化疗不改善生存期

《前瞻性、随机临床研究：围手术期化疗治疗胰腺导管腺癌的疗效》JAMAOncology，年3月(6)

　　这项前瞻性、随机临床研究的目的是，围手术期化疗对与可切除的、胰腺导管腺癌患者生存预后的影响。入组的所有例患者均在术前12周和术后12周接受化疗，化疗方案随机分为两组：mFOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）、或吉西他滨/白蛋白结合紫杉醇。中位年龄分别为66和64岁；男性分别占65%和51%。

　　mFOLFIRINOX组和吉西他滨/白蛋白结合紫杉醇组中，分别有84%和85%完成了术前化疗，73%和70%接受了切除术，49%和40%完成了所有治疗；2年的总生存率为47%和48%。最常见的不良事件是血液系统异常、疲劳和胃肠道毒性。

　　结论：虽然围手术期化疗安全性较高、手术切除率也较高；但是与历史数据相比，围手术期化疗未能改善胰腺导管腺癌患者的总生存期。

奥拉帕尼单药治疗BRCAness胰腺癌

《非随机临床试验：奥拉帕尼单药治疗携带BRCAness变异的、胰腺导管腺癌的疗效和安全性》JAMAOncology，年5月(7)

奥拉帕尼（Olaparib）是一种聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，也作用于BRCA1或BRCA2突变，年上市，主要用于卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌的治疗，年12月，FDA批准用于BRCA基因突变的晚期胰腺癌的一线维持治疗，这部分内容在《第63期消化肝胆星期三》中介绍过。

　　存在BRCA1/2突变的胰腺导管腺癌有良好的预后，并且对铂类和PARP抑制剂奥拉帕尼很敏感；但是大约10%～20%的胰腺导管腺癌患者存在BRCA以外的、DNA损伤修复缺陷，这个群体被称为BRCAness。BRCAness包括了DNA损伤修复缺陷变异、ATM蛋白缺失、有BRCA相关肿瘤家族史但不携带BRCA突变。该研究讨论了奥拉帕尼对胰腺癌伴BRCAness的患者的治疗效果。这项2期、非随机临床试验，纳入了46名患者，女性57%，平均年龄65.5岁。

　　奥拉帕尼的中位治疗持续时间为3.0个月。其中1例患者部分缓解，33例患者病情稳定，11例患者病情稳定超过4个月，12例患者病情进展。部分缓解患者的缓解时间为3.9个月，中位无进展生存期为3.7个月，中位总生存期9.9个月。这其中DNA损伤修复缺陷变异的患者生存期更长，达13.6个月；对铂类药物敏感的患者无进展生存期更长，达4.1个月。常见的不良事件为贫血、疲劳、厌食和恶心。

　　结论：奥拉帕尼在伴有DNA损伤修复缺陷变异的、铂类药物敏感的、胰腺导管腺癌患者中耐受性良好，且显示出有限的抗肿瘤活性。

立体定向放疗+帕博利珠单抗和曲美替尼治疗术后局部复发的胰腺癌

《开放标签、随机对照研究：立体定向放疗+帕博利珠单抗和曲美替尼vs立体定向放疗+吉西他滨治疗手术切除后局部复发的胰腺癌》LANCETOncology，年8月(8)

　　术后局部复发胰腺癌的、免疫治疗或靶向治疗的研究不多。该研究讨论了立体定向放疗（SBRT）联合帕博利珠单抗、MEK1和MEK2抑制剂曲美替尼的疗效。这项开放标签、随机、对照的2医院进行，招募了术后化疗后局部复发的患者共例，所有患者均接受立体定向放疗（35～40Gy、5分式），随机联合帕博利珠单抗（mgivq3w）和曲美替尼2mgpoqd（干预组），或者随机分入对照组（立体定向放疗联合吉西他滨共8个周期），直到疾病进展、或出现不可接受的毒性。

　　中位随访近2年，干预组中位总生存期为24.9个月，对照组为22.4个月，死亡风险降低40%（风险比0.6）。最常见的3或4级不良反应转氨酶升高、胆红素升高、中性粒细胞减少、血小板减少。无治疗相关死亡发生。

　　结论：立体定向放疗联合帕博利珠单抗、曲美替尼可能是胰腺癌术后局部复发患者的一种新的治疗选择。仍需进一步的研究验证该发现。

乐伐替尼用于晚期胰腺神经内分泌肿瘤

《TALENT研究：乐伐替尼用于晚期胰腺和胃肠道神经内分泌肿瘤患者》JournalofClinicalOncology，年7月(9)

　　乐伐替尼（lenvatinib）是靶向VEGFR、RET和FGFR的酪氨酸激酶受体抑制剂，年上市，用于治疗甲状腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、子宫内膜癌。该研究讨论了乐伐替尼治疗难治性、晚期、起源于胰腺和胃肠的神经内分泌肿瘤（GEP-NET）的有效性和安全性。这是一项多中心、单臂、开放标签的II期试验，所有患者接受乐伐替尼24mgqd治疗，直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。

　　中位随访时间为23个月，总缓解率为29.9%，胰腺神经内分泌肿瘤缓解率为44.2%，胃肠道神经内分泌肿瘤缓解率为16.4%；这两组的中位缓解时间分别为19.9个月和33.9个月。最常见的不良事件是疲劳、高血压和腹泻；93.7%的患者减量或停药。

　　结论：研究为乐伐替尼治疗复发难治性、消化系统神经内分泌肿瘤提供了证据，这可能成为此类晚期患者的潜在治疗选择。

双靶向抑制剂与免疫疗法协同治疗胰腺癌

《基础研究：靶向CKD4/6和MEK抑制剂与免疫检查点抑制剂协同治疗胰腺癌》Gut，年1月(10)

　　该研究目的使用患者来源的细胞系和异种移植模型，探讨分子靶向治疗和免疫检查点抑制联合治疗胰腺癌的可行性。

　　MEK和CDK4/6抑制剂联合治疗胰腺癌模型时，可以有效的延缓肿瘤进展。这与细胞周期停滞、以及干扰素应答和抗原呈递相关的多个基因有关。使用单细胞测序和互补方法，作者发现CDK4/6和MEK抑制联合使用可以增加T细胞浸润，与免疫检查点抑制剂联用时有协同作用。

　　结论：CDK4/6和MEK抑制剂影响肿瘤和免疫微环境，与免疫检查点抑制剂治疗相结合可协同控制肿瘤。

参考文献

1.　　StiglianoS,CrescenziA,TaffonC,CovottaF,HassanC,AntonelliG,etal.RoleoffluorescenceconfocalmicroscopyforrapidevaluationofEUSfine-needlebiopsysamplinginpancreaticsolidlesions.GastrointestEndosc.;94(3):-8e1.

2.　　ChoIR,JeongSH,KangH,KimEJ,KimYS,ChoJH.Comparisonofcontrast-enhancedversusconventionalEUS-guidedFNA/fine-needlebiopsyindiagnosisofsolidpancreaticlesions:arandomizedcontrolledtrial.GastrointestEndosc.;94(2):-10.

3.　　CasolinoR,PaiellaS,AzzolinaD,BeerPA,CorboV,LorenzoniG,etal.HomologousRe