安德森癌症中心第四代CART免疫疗法
2017-4-26 来源：本站原创 浏览次数：次CAR-T：接过癌症免疫治疗大旗
T淋巴细胞是肿瘤细胞的天敌，在肿瘤免疫应答中起主要作用，对肿瘤细胞有极强的杀伤作用。但是，使用内源性T细胞进行肿瘤免疫治疗时，靶抗原需经过加工处理后才能和靶细胞表面的主要组织相容性复合物(mainhisto CAR-T，全称ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。通过将识别肿瘤相关抗原(tumor-associatedantigen，TAA，是指一些肿瘤细胞表面糖蛋白或糖脂成分，它们在正常细胞上有微量表达，但在肿瘤细胞表达明显增高。)的scFv和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifs,ITAM,通常为CD3ζ或FcεRIγ)”在体外进行基因重组，生成重组质粒，再在体外通过转染技术转染到患者的T细胞，使患者T细胞表达肿瘤抗原受体。转染后经过纯化和大规模扩增后的T细胞，也即CAR-T细胞，可以特异性地识别肿瘤相关抗原，使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性较常规应用的免疫细胞大幅提高，并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境，从而打破宿主免疫耐受状态，杀灭肿瘤细胞。
四代CAR-T技术演进
研究表明，T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用。其中第一信号为特异性信号，由TCR识别抗原递呈细胞表面的抗原肽-MHC复合物所启动；第二信号为协同刺激信号，通过CD28/B7等重要的共刺激分子，促进IL-2合成，并使T细胞充分活化及免于凋亡。对于初始型T细胞(未与抗原接触的T细胞)，如只在信号1而没有信号2条件下无法使T细胞发挥正常作用；即使T细胞与抗原接触,如果没有协同刺激信号，细胞也不能发挥正常功能。相应的，仅含有CD3ζ序列的嵌合抗原受体，如没有协同刺激信号2，也是无法激活CAR-T细胞。因此，依照T细胞活化的双信号学说，第二和第三代CARs在嵌合受体上加上如CD28、CD(OX40)和CD(4-1BB)等共刺激分子(costimulatorymolecule，CM)，增加共同刺激因子的目的是提高T细胞的细胞毒性、增殖活性,维持T细胞应答，延长T细胞存活时间等，从而增强CAR-T的效果。
三代CAR-T胞内信号区变化
目前已经在开发的第四代CAR-T技术，包括整合表达免疫因子、整合共刺激因子配体等。可以想象，未来还会有更多的共刺激因子以及其他精确调控方式的加入，这也凸显了CAR-T的技术属性。
CAR-T治疗流程
一个典型的CAR-T治疗流程，主要分为以下五个步骤:
①分离：从癌症病人身上分离免疫T细胞。
②修饰：用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体，也即制备CAR-T细胞。
③扩增：体外培养，大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。
④回输：把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。
⑤监控：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。
整个疗程持续3个星期左右，其中细胞“提取-修饰-扩增”需要约2个星期，花费时间较长。
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