NEJM胰腺癌君，我该拿你怎么办

Hearmenow.Ohthoubleakandunbearableworld.Thouartbaseanddebauchedascanbe.Butaknightwithhisbannerallbravelyunfurled.Nowhurlsdownhisgauntlettothee.

--ManofLaMancha

每个胰腺癌专家都是征途上的梦幻骑士。纵然是最犀利的柳叶刀和最无敌的化疗药在手，与胰腺癌的正面斗争中仍是败多胜少。他们屡败屡战，比起佐罗，他们更像堂吉诃德。只要有一个病人是达辛妮亚，他们仍将拿起自己的长矛和皮盾。

而胰腺癌君，正如那种名声在外的连环杀手，“预后极差”、“癌中之王”、“沉默的杀手”都是江湖上对他的常见的描述，但对于他的外貌、性情、嗜好、技能、武器可能很多人都知之甚少。也许哪天他正在敲你家的门，你却没有意识到他的到来。结合NEJM上个月新鲜出炉的科普文和上半年ISGPF关于边界可切除胰腺癌的共识，小编带大家了解下大牛们给这个家族中最危险分子——胰腺导管腺癌作的criminalprofiling。

流行病学：告诉你为啥叫“癌中之王”

-平均诊断年龄71yrs，极少40yrs；发展中国家、男性多见；

-全球发病率：1-10/,(85%腺癌)；

-癌症相关死亡原因：第4位

-发病人数≈死亡人数：年发病46,，年死亡40,（美国）

-死亡率增加：8.1%in.7%in；

-手术率：20%左右，5年的生存率5%

危险因素：算算你的危险度

正如上所述，在目前已知的危险因素中，可控因素并不多（吸烟、肥胖、糖尿病、少活动），且有些因素的因果关系并不清楚，如高血糖和胰腺癌的关系正如“鸡生蛋，蛋生鸡”一样扑朔迷离，因此一级预防对于胰腺癌意义不大。考虑到早期胰腺癌相对较好的预后，对高危人群的二级预防显得尤为重要，通过危险因素确定高危人群进行干预，预计可以提高胰腺癌总体的生存期。虽然癌前病变至癌变发生的时间窗在10年左右，但缺乏诸如结肠镜之于结肠癌，HRCT之于肺癌的良好的筛查工具，血清标记物和新型影像标记物的研究都是研究的热点，但突破性的研究凤毛麟角，也是最近胰腺癌中进展较为缓慢的一个研究方向。

生物学特征：新型药物大本营

1.内—基因突变

-动物模型证实：胰腺癌发生基于连续积累的基因突变

-至今了解较为清楚的胰腺癌癌前病变：胰腺上皮内瘤变（PanIN）

1型：低级别，在非胰腺癌人群中亦能检测到

2,3型：高级别，可在癌旁、或有胰腺癌家族倾向人群中检测到

与组织形态学改变同步发生的基因突变：每个胰腺癌患者中至少可以检测到1个基因突变。最常见的基因突变包括：

-原癌基因KRAS2的激活（90%）：几乎在所有类型的上皮内瘤变都能监测到，提示可能是最初始的突变，持续激活导致增殖和生存相关通路的激活；

-抑癌基因CDKN2A[注：编码细胞周期素依赖激酶4的抑制剂(INK4A)]失活（95%）：导致p16蛋白[注:G1-S期的调节蛋白]的丢失，相应地引起细胞增殖

-抑癌基因TP53的失活（50-75%）：允许细胞绕过DNA损伤调控检查点和凋亡通路，导致基因组的不稳定

-抑癌基因DPC4[注：也叫SMAD4]的失活（50%）：与肿瘤转移相

其他癌前病变如导管内乳头状粘液腺瘤（IPMN）和粘液性囊性肿瘤（MCN）

-IPMN：KRAS突变（40-65%），GNAS突变(40-80%)，RNF43去激活（50%）

基因突变相关研究的缺陷：绝大多数在切除的肿瘤标本上，只占到15-20%的胰腺癌人群

2.外—微环境

2.1基质和星形细胞

-基质：不应仅理解为是导致肿瘤乏血供的屏障，更应该是一个动态的空间，不断地形成和降解，在肿瘤的形成、浸润和转移中有重要作用

-星形细胞：即肌成纤维细胞，在基质形成、翻转过程中重要作用

1)通过TGFβ1，PDGF，FGF的激活，星形细胞分泌胶原和其他细胞外基质，形成基质

2)星形细胞通过基质金属蛋白酶（MMP）产生，吸收降解基质

3)动物模型：降低星形细胞数量，反而促进肿瘤形成，导致肿瘤更为侵袭性

-基质靶向药物临床试验：NCT

2.2免疫调节：逃避免疫监视

-肿瘤形成初期，通过肿瘤细胞产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子诱导，招募抑制调节性T细胞[注：抑制抗肿瘤免疫反应的细胞]和Gr1+CD11b+髓样细胞至基质，导致T细胞介导的抗肿瘤免疫机制的失调；

-通过IL6-JAK通路和STAT3通路，将有肿瘤形成潜质的巨噬细胞的招募至病变处

-免疫治疗：激活免疫机制

1)CXCL12[注：在基质纤维母细胞中表达]转基因小鼠模型：可恢复毒性T细胞的招募；

2)CD40受体激动剂：动物模型和患者中都观察到杀肿瘤巨噬细胞的出现；

3)肿瘤抗原靶向疫苗（如，抗突变KRAS疫苗），在早期胰腺癌的动物模型中显示出很好效果；

2.3血管

-虽然早期数据显示胰腺癌也是血管生成依赖的；但是血管生成抑制剂的治疗失败使血管生成在胰腺癌中的作用富有争议

-基质hedgehog通路靶向药物（GDC-,IPI-）：在动物模型中显示增加肿瘤血管形成，增加药物投递率和更大的效能

3.“超级细胞”的适应：细胞代谢视角

作为一种乏血供、富基质的肿瘤，肿瘤的细胞的代谢想必也是亚历山大。在不断地适应过程中，胰腺癌细胞通过KRAS在能量摄取和细胞生长存活上做出的相应适应：

基因突变、肿瘤微环境、细胞代谢近年来一直是胰腺癌研究的热点。作为内因和外因，在胰腺癌的发生发展过程中相辅相成。遗憾的是，目前并没有胰腺癌动物模型能将两者联合起来。不过对于胰腺癌的生物学特征的研究为新药研发上架起了桥梁。除了文中所列举的靶向药物，诸如间皮素、SPARC、RAS、MEK靶向的药物均有报道，无论成败，他们给胰腺癌的治疗带来新的曙光。小编也很期待相关研究结果的出炉，在以后和大家一起分享。

临床表现：沉默的杀手

-分布：60-70%胰头部，20-25%体尾

-症状

1)部位相关：通常腹痛（钝痛、深部的上腹痛）及不适、恶心、黄疸（胰头部），糖尿病（50%）；也有引起十二指肠阻塞和上消化出血，罕见

2)急性胰腺炎（胰管阻塞可引起胰腺炎）和新发糖尿病（胰腺癌可引起糖代谢异常）患者需要鉴别胰腺癌

3)系统症状：体重减轻、乏力、食欲减退；少见的包括深浅静脉栓塞、脂膜炎、肝功能异常、腹围增加、抑郁

4)恶液质与肿瘤负荷不一定相关

-体检：黄疸、淋巴结肿大、肝肿大、腹水

-常规化验：

1)轻度肝功能异常、血糖偏高、贫血、temporalwasting

2)CEA和CA19-9:筛查无敏感性和特异性，不能作为筛查工具，对于肿瘤定位有提示意义；疾病监测、早期监测复发；10%胰腺癌患者无Lweis抗原a或b呈阴性反应

-诊断检查：

1)增强CT：切除预测准确性80-90%

2)EUS：胰腺癌可疑但CT未提示有肿块，在化疗或放疗活检可考虑

3)ERCP：显示胰胆管解剖关系；胰管毛刷和灌洗；减黄

4)腹腔镜探查分期：大肿瘤，尤其是体尾；或者其他表现提示肿瘤晚期如体重减轻，CA19-9升高，腹水；CT不明确；目的是明确有无转移和血管侵犯

-好发转移部位：肝、腹腔、肺

治疗：骑士的长矛和皮盾

缩写说明：Fu：fluorouracil,Gem:gemcitabine,CRT:chemoradiotherapy,SMV:肠系膜上静脉,PV:脾静脉,SMA:肠系膜上动脉,CA:腹腔干,GDA:胃十二指肠动脉,HA:肝动脉

1.可切除（I或II期）

-手术：15-20%有手术机会，28%R1切除

-胰头部：whipple术，各种胰十二指肠术的变形（保留幽门，保留胃大部，腹腔镜）无明显生存差异；广泛的淋巴结清扫及动脉切除不改善结局

-体尾部：远端切除±脾切除

-医院胰腺手术容量与死亡率相关

（注：RTOG表中有误：应为5-FU+CRTvsGem+CRT,生存18%vs22%,p0.08）

-辅助治疗：包括系统治疗（降低远处转移风险）和CRT（减少局部复发）

1)化疗：6个月的Gem或Fu，提高生存

2)放疗：地位有争议；EORTC和ESPAC-1：放疗不获益，但设计缺陷；正在进行临床试验：NCT

-新辅助治疗：考虑到阳性淋巴结和R1率高

1）EvansDBetal：非随机、2期试验：基于Gem的新辅助治疗方案降低局部复发和阳性切缘的比例

2）正在进行有关FOLFIRNOX及GEM+nab-paclitaxel的临床试验：NCT,NCT,NCT

-免疫治疗：先前的研究证实可以诱导免疫反应，但没有转化为生存率；目前的研究中加入了PD-1抑制剂和PD-L1

-总体疗效：中位20-22月，大肿瘤、高的分化级别、淋巴结转移都是复发的高危因素，切缘阳性的意义仍争议

2.临界可切除（ISGPF共识）

胰腺癌可切除和不可切除的区分并不如想的那么明确，对于一些局部进展的胰腺癌患者，手术的边界在哪里一直是个争议的话题。Borderlineresectablepancreaticcancer(BRPC，边界可切除)这个概念也应运而生。根据目前普遍认可的概念，胰腺癌涉及肠系膜门脉或动脉系统称为边界可切除。但根据这个概念，其实也正如“薛定谔的猫”一样，并不能告诉你这个病人到底需不需要接受手术切除。小编记得在一次会议上听某教授的一个玩笑：对于肿瘤内科医生来说，如果他能找到一个外科医生愿意为这个病人开刀，那这个病人就是边界可切除，反之，他就是不可切除。的确，目前缺乏有效手段区分“非肿瘤性炎性浸润”和“肿瘤性浸润”，而对边界可切除患者的治疗方案也不明确。所以今年上半年ISGPF就针对目前边界可切除肿瘤中的几大关键性问题作了相关的共识。

2.1定义BRPC的客观指标?

-基于影像的NCCN标准

1）SMV/PV的变形，甚至有小段阻塞，只要远近两端足够长度重建

2）包绕GDA至HA及HA的短段的包绕，腹腔干未累及

3）侵犯SMA，但包绕范围小于°

4）CA：对于胰头部不能有侵犯，对于体尾可以包绕小于°

-ISGPF共识

1）对BRPC的判断需基于4周内的包括腹部和盆腔CT结果（强力推荐）

2）BRPC患者的治疗需在高手术容量中心，需多学科讨论（强力推荐）

3）支持基于影像的NCCN标准（强力推荐）

2.2肠系膜门脉侵犯的患者手术有无指证？是否需要新辅助治疗？

-手术有效？方式？

同意的观点

1）欧洲、日本、美国大容量中心的经验：死亡率、并发症率、无瘤生存、总体生存与标准切除无差别，优于保守治疗

2）Meta分析:静脉切除重建与无静脉重建（5-yearsurvivalrate：12.3%）的生存无明显差别：静脉切除组肿瘤相对晚期，说明联合静脉切除获益

3）需要考虑的问题是静脉重建的可能性

4）重建方式多样：局部切除，端端吻合，人工/自体血管，重建方式对死亡率及并发症率的影响未知

反对的观点

1）系统回顾（病人52研究）：静脉切除并发症率42%，死亡率5.9%，生存分析与非手术组无差别，但是研究缺乏均一性

2）Ouaissietal：静脉切除安全，但不提高治愈率（10年无瘤生存率:0%血管切除，20%无血管切除）

3）NIS数据库（患者）回顾性分析：静脉切除术中及术后并发症率高，死亡率与无静脉切除无差别（设计缺陷：10%合并动脉切除）

-新辅助治疗的地位：有争议

1）KellyKJetal的回顾性分析结论（患者，14%静脉切除，86%无静脉切除）：1静脉切除组中R0患者与无血管切除的生存无差别，2血管侵犯不是预后的预测因素；因此不提倡在静脉可重建患者中新辅助治疗

-ISGPF共识

1）对于静脉可重建患者推荐手术治疗（强力推荐）

2）如果静脉可重建，新辅助治疗无证据（强力推荐）

3）静脉切除指证：R0有可能实现，即使会增加术中及术后并发症率（强力推荐）

4）静脉切除方式记录应更规范：I型-部分切除直接缝合；2型-补片缝合；3型-端端吻合；4型-人工或自体血管（强力推荐）

5）手术应该在高手术容量中心的多学科团队中实施（强力推荐）

2.3动脉侵犯患者手术有指证吗？需要新辅助治疗吗？

-手术是否安全？有效？

1.胰十二指肠切除术

1）meta分析（26个研究，动脉切除，无动脉切除）结论：动脉切除更高并发症率（中位53.6%）和死亡率（中位11.8%），生存与仅静脉切除无差别，1年生存率明显优于保守治疗；因此动脉切除对特定患者有益

2）多个大容量中心的研究结果基本与上结论一致

2.远端胰腺切除术

1）Kondoetal:HA动脉栓塞后DP+enblocresection

2）其后的多个小临床试验：手术并发症率50%左右，死亡率0，中位生存20月以上，但早期的肝脏复发持续存在；日本外科协会建议DP+动脉切除只在肝转移可能性不大的情况下进行

-需要手术探查吗？

1）影像对动脉分期的诊断的敏感性97%,特异性67-91%；因为难以区分炎症性和肿瘤性的动脉浸润

2）建议对那些因动脉侵犯被归类为BRPC的患者应该进行探查

-需要新辅助治疗吗？

1.提高肿瘤R0切除的比例吗？

1）Meta分析（19个研究，病人）：新辅助提高R0可能（缺陷：纳入可切除患者和BRPC患者）

2）Kazt等（BRPC患者）：降期率0.8%，66%手术率，R0切除率80%

3）正在进行的临床试验：NCT,NCT00557

4）综上，对于BRPC，新辅助治疗提高肿瘤R0切除的比例证据不足。

2.提高生存吗？

1）Papalezova等：回顾个可切除胰腺癌患者，新辅助治疗提高中位生存期10个月

2）Laurence等：不可切除患者+新辅助，1年存活率与可切除患者相当，40%的手术率

3）正在进行临床试验：FOLFIRINOX+卡培他滨基础的CRT（AllianceA）；放疗+吉西他滨（NEOPA）

-ISGPF共识

1）没有证据证明近端胰腺切除联合动脉切除获益。动脉切除增加死亡率和并发症率，不应作为常规进行。(强力推荐)

2）对于影像提示动脉侵犯BRPC患者应该手术探查明确动脉浸润（强力推荐）

3）明确有动脉侵犯，姑息治疗是标准治疗（强力推荐）

4）除此之外，根据患者的年龄，合并症分级，肿瘤行为和个人状态，除姑息治疗外可以考虑以下治疗方案：

4.1）没有I级证据证明在动脉浸润患者中进行新辅助治疗获益（强力推荐），因此只在RCT中考虑新辅助治疗（合格）；进行新辅助治疗后，在腹腔镜探查证实没有远处转移和状态良好时再行手术切除是必要的

4.2）直接非治愈性切除只在临床研究下进行（强力推荐）

2.4病理的流程就报告方法

-R0的标准不统一

1）UICC/AJCC（肿瘤细胞在切缘边缘找到为R1）vs.RCPath/LeedsPathologyProtocol（在距切缘1mm内找到肿瘤细胞为R1）

2）NCCN指南：每个切缘都应该报告

-切缘与预后的关系

1.肿瘤细胞和切缘的距离

1）AJCC标准（肿瘤细胞和切缘无缝）：未显示出切缘和预后的相关

2）RCPath标准（肿瘤细胞和切缘距离1mm）：R1率70%，且1mm内的阳性切缘是预测预后的独立因素，对是否需要进行辅助治疗有影响

3）肿瘤细胞和切缘相距1.5mm：更加提高了预测预后的强度

2.7个切缘中哪个与预后相关？

1）UK:前后切缘无关，1mm以内的内侧，胰腺，远端胆管以及胃切缘有预测价值

2）AHPBA：SMA切缘预测预后(原因：85%的阳性切缘来自SMA，且钩突和SMA之间无脂肪间隙)

3.肿瘤血管浸润深度与预后的关系

1）Fukudaet等的研究及结论：肿瘤浸润PV深度是决定生存的更加准确的因素（个R0患者，37个PV切除，三组：无浸润，外膜浸润，中膜或内膜浸润）：内膜或中膜浸润是预测无瘤生存和总生存的独立因素，且其中位生存与非治愈性切除一致）

2）Han等：相似的结论，但样本量较小术前估计浸润深度的方法？

3）动脉浸润深度的研究：无

-ISGPF共识：

1）R1切除的定义需要细化和统一，ISGPF同意RCPath的推荐（强力推荐）

2）根据RCPath定义，所有7个切缘的肿瘤间隙都应该报告：前、后、内或SMVgroove、SMA、胰腺横切面、胆管、肠（强力推荐）

3）对于静脉切除，浸润深度的评估必要的（强力推荐）。分类建议：表浅浸润至外膜；深度浸润至中膜及更内；浸润至内膜或肿瘤与管腔之间接触

2.5预后相关因素？

-系统炎症评分的修改版-mGPS评分

-Wang等：neutrophil/lymphocyteratio5预后差，比mGPS优

-CA19-9:预测切除、疾病的级别、生存

-基因标记物：预测新辅助/辅助治疗的反应性

-ISGPF共识

1）BRPC有可疑但是未证实的转移，因合并症不适合手术患者应在新辅助治疗/多学科治疗后重新评估，除非疾病进展（强力推荐）

2）CA19-9应该作为常规术前评估对于BRPC，评估潜在的生存获益，但不是预测切除性（合格）

3）mGPS或neutrophil/lymphocyteratio或许应该作为常规术前诊断，以获得预后和系统炎症反应的相关（合格）

4）目前关于基因标记物和切除及预后预测的数据不足以产生对临床决策的影响（强力推荐）

3.局部晚期或不可切除（stageIII）

-放疗的地位：有争议

1）GERCOII及III期试验及SultanaA等meta分析：CRT优于单一放疗；CRT虽有效，但毒性更大，导致入组率低

2）ECOG,2-01FFCD/SFRO：两个RCT关于放疗的结论相悖

3）NCT的前期结果未显示放疗的获益

-化疗：III期患者进展常是因为：缺少有效系统控制的手段；化疗反应率低

1）FOLFIRNOX及GEM+nab-paclitaxel由于其在IV期病人中的有效性，运用到III期患者

2）预测疾病进展的标记物：SMAD4缺失与转移相关

4.远处转移（stageIV）

-姑息治疗为主，但应给与更多参与临床试验的机会

-meta分析：化疗提高生存；

-单药方案：Gem优于Fu

-多药联合方案：

1）与Gem联合的绝大多数多药方案未显示生存获益；

2）Gem+erlotinib有少量但是统计学意义的生存提高（胰腺癌患者中KRAS2突变率高限制EGFR抑制剂的应用）,且erlotinib消化道反应大

3）Meta-分析：Gem联合铂类或氟嘧啶获益

4）FOLFIRNOX及GEM+nab-paclitaxel显示出了良好的存活、生存状态和生活质量，对于状态良好，没有合并症的患者首选

5）对于化疗后仍进展病人的标准治疗方案不统一

胰腺癌作为一种复杂的异质性疾病，基于多学科联合的综合治疗模式已经深入人心。然不管是综合治疗还是个体治疗，在胰腺癌治疗方案的逐渐演变中，都能看到循证医学的影子。作为发病率和死亡率基本持平的恶性疾病，考虑到多数老年病人的合并症，能有这么多RCT，小编真心觉得胰腺专家们还真是蛮拼的，点赞！虽然胰腺癌的手术率和生存率一如小编在娘胎时一样槽糕，但我们对他的认识与当时已不可同日而语，更多的手段和方法也随着现代医学的发展用于胰腺癌诊治，循证和个体结合的方式也将继续在今后胰腺癌诊治方向的发展上发挥作用。或许，将这些转化为生存上的进步就在明天或者下个月小编和大家分享的研究上呢。

原文：

[1].　　Ryan,D.P.,T.S.HongandN.Bardeesy,Pancreaticadenocarcinoma.NEnglJMed,.(11):p.-49.

[2].　　Bockhorn,M.,etal.,Borderlineresectablepancreaticcancer:aconsensusstatementbytheInternationalStudyGroupofPancreaticSurgery(ISGPS).Surgery,.(6):p.-88.