閃耀醫藥界的新星胞外體全球發展現況與願

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胞外體與阿茲海默症的進程

多數研究指出，β類澱粉蛋白斑塊（Beta-amyloidplaques,Aβ）的過度製造與堆積，以及Tau蛋白造成神經纖維糾結（Neurofibrillarytangles）的形成，會導致腦部神經細胞間的連結喪失功能，促使神經細胞凋亡，是阿茲海默症

主要致病原因之一。

另有研究顯示阿茲海默症病患腦部組織的胞外體富含Aβ和Tau蛋白，推論可能與阿茲海默症發展有關。因為胞外體會攜帶毒性Aβ和高磷酸化的Tau蛋白（p-Tau），並在神經元細胞中傳遞，參與折疊錯誤蛋白質的聚集及累積，進而促進阿茲海默症疾病的發展。但是，胞外體同時也參與Aβ和高磷酸化Tau蛋白的清除，具有神經保護功能。研究顯示，若將神經元胞外體注入前類澱粉蛋白質（Amyloidprecursorprotein,APP）轉基因小鼠的大腦中，將可減少Aβ蛋白沉積，主要是因為神經元胞外體表面的醣神經鞘脂質（Glycosphingolipids）可與Aβ結合，並帶至小神經膠質細胞（Microgliacell）代謝清除。

胞外體可望成為阿茲海默症生物標記

由於胞外體可自血液、唾液、腦脊液、尿液等不同體液中分離出，也因為其取得的便利性及特殊結構和功能，將可作為阿茲海默症診斷的生物標記。

根據臨床前研究報告指出，血液中胞外體內的Aβ1-42、p-Tau與p-Tau可作為阿茲海默症疾病進程的生物標記，以此ˇ個蛋白一同用來進行阿茲海默症檢測，其敏感度可達96％。而且，隨著阿茲海默症病患從無症狀到確診，其Aβ1-42會逐漸升高，因此可作為疾病進展或治療效果的生物標記。

胞外體具有治療阿茲海默症潛力

胞外體原本就存在人體內，具有較高的生物相容性和低免疫反應的特性，因此可作為治療藥物或藥物傳輸載體。

有研究指出，將間質幹細胞分泌的胞外體給予阿茲海默症疾病小鼠模型，可促進其側腦室下區的神經再生，並改善Aβ1-42所引起的認知功能障礙。

另一研究指出，將治療阿茲海默症的BACE1siRNA以電穿孔方式載入RVG基因修飾的樹突細胞所分泌之胞外體中，再將此胞外體注射入小鼠體內，可抑制BACE1基因與蛋白表現，以及降低小鼠大腦中的Aβ含量。

除了上述的2種特性，胞外體亦具有可通過血腦屏障和攜帶特定藥物之特性，在阿茲海默症治療潛力上值得期待。

閃耀醫藥界的新星：胞外體全球發展現況與願景

身體各個細胞以及癌細胞幾乎都會分泌胞外體（exosomes，又稱胞外囊泡，ExtracellularVesicles），它是直徑30-50奈米的囊泡，外層裹覆著細胞膜，裡面則包含醣類、脂質、蛋白質、以及調控細胞的DNA、RNA和訊息因子等物質。上述物質，能從胞外體中分離出來並且透過液態生物檢體進行分析，偵測速度將遠比症狀出現、光學檢查、或切片檢查來得即時，因此作為不同疾病有用的生物標記，而且與ctDNA和CTC相比，胞外體具有高豐度、穩定性高且不易降解的特性。

胞外體具有龐大的商機，根據BCCResearch的報告指出，全球胞外體產業，預計年達萬美金，此後以48.4％的年複合成長率成長，年達到1億萬美元。

揭開胞外體神秘面紗亞太地區的胞外體學術研究現況

目前科學家主要研究胞外體於癌症研究、神經生物學、幹細胞研究和再生醫學等領域之應用。日本國立癌症研究中心落谷孝広（TakahiroOchiya）教授於去年（年）的研究指出，肝癌細胞分泌的胞外體對人體臍靜脈內皮細胞血管新生的影響以及骨髓間質幹細胞（mesenchymalstemcell,MSCs）衍生胞外體治療肺部發炎性疾病。臺灣大學生物病理與微生物學系沈湯龍教授和美國康乃爾大學醫學院小兒科DavidLyden醫師共同發現在胰臟癌腫瘤發生轉移之前，胞外體可先隨著血流到身體各處打造適合癌細胞發展的環境。澳洲LaTrobe大學AndrewHill教授使用次世代定序NGS研究胞外體的RNA含量，並用它來開發普恩蛋白（Prion）和阿茲海默病的潛在診斷療法。

閃耀新星誕生產業陸續投入開發

AegleTherapeutics、AnjariumBiosciences、CapricorTherapeutics、CreativeMedicalTechnologyHoldings、EverkineCorporation、ExogenusTherapeutics、KimeraLabs、CodiakBioSciences、EvoxTherapeutics、ExosomeDiagnostics、HansaBioMed、NonosomiX等不少公司正在開發胞外體檢測工具、治療方法或藥物載體等產品。胞外體診斷平台除了應用於癌症領域之外，還可望應用於免疫學、心血管疾病、傳染病和中樞神經系統疾病在內的許多臨床領域。胞外體診斷應用將以63.1％的驚人復合年增長率最終達到1.5億美元。此外，使用胞外體來治療疾病具有相當大的潛力，例如標靶腫瘤產生的胞外體，使得抗癌藥物將可以更有效地工作；或者將胞外體作為藥物載體，用於向腫瘤細胞標靶遞送治療性分子，例如特定致癌基因的小干擾RNA特異性分子。

胞外體診斷研究及產品方面，例如CodiakBioSciences創始人RaghuKalluri在《Nature》發表論文，他們發現胰腺癌細胞胞外體中含有的Glypican-1蛋白可作為一種非入侵診斷和篩檢早期胰腺癌的標準，同年11月，RaghuKalluri成立Codiak並獲得萬美元啟動資金，用於將科研成果轉化，隨後Codiak又獲得共計萬美元的B輪融資，用於產品市場推廣；年1月，ExosomeDiagnostics推出全球第一個胞外體液態生物檢體產品ExoDxLung(ALK)，可用於檢測非小細胞型肺癌患者的EML4-ALK突變，目前已獲得萬美元融資用於開發胞外體相關液態生物檢體產品。

參考資料:

Thebiology,function,andbiomedicalapplicationsofexosomes.Science,,

DiagnosticandtherapeuticpotentialofexosomesinAlzheimer’sdisease.JournalofNeurochemistry,,

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