盘点胰腺癌相关进展2017

导读：胰腺癌是恶性程度极高的消化道肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势。5年生存率5％。每年针对胰腺癌的研究数不胜数，为临床诊断与治疗带来很多新策略，也为指南的制订和更新提供了可靠证据。小编搜集整理了近期胰腺癌相关研究进展，以期对临床医生能有所帮助。

靶向治疗进展

尽管以甲磺酸伊马替尼治疗Ph染色体阳性的慢性髓性白血病、赫塞汀治疗人类表皮生长因子受体2阳性的转移性乳腺癌为代表的靶向治疗取得了突出临床疗效，但在胰腺癌中，目前只有厄洛替尼被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于晚期胰腺癌的靶向治疗。

一项研究旨在评估厄洛替尼联合吉西他滨(Ⅱ期随机临床研究)和(或)同步行卡培他滨或5-氟尿嘧啶化疗的辅助放疗(Ⅲ期随机临床研究)是否可使胰头癌术后患者获益。该研究纳入了例胰头癌术后患者，其中78％的患者为T3期，且93％的患者CA≤90U／L；最终随机分为吉西他滨单药组(例)和吉西他滨联合厄洛替尼组(例)；中位随访时间为42.5个月(1.0～75.0个月)。

该研究结果显示：在药物不良反应方面，吉西他滨单药组出现4、5级不良反应患者比例分别为20％、1％，吉西他滨联合厄洛替尼组患者分别为17％、2％；消化道不良反应中，吉西他滨单药组出现3级及以上不良反应患者比例为22％，吉西他滨联合厄洛替尼组患者为28％。吉西他滨单药组接受至少85％吉西他滨用药剂量的患者比例为69.2％；吉西他滨联合厄洛替尼组接受至少85％吉西他滨用药剂量的患者比例为59．2％，接受至少85％厄洛替尼用药剂量的患者比例为58.0％。

预后方面，吉西他滨单药组患者中位总体生存时间为29.9个月(21.7～33.4个月)，3年生存率为39％(30％～45％)；吉西他滨联合厄洛替尼组患者中位总体生存时间为28.1个月(20.7～30.9个月)，3年生存率为39％(31％～47％)。吉西他滨联合厄洛替尼组与吉西他滨单药组患者总体生存时间危害比为1.04(0.79～1.38)。该研究结果并未提示在胰头癌术后患者中联用厄洛替尼能改善患者预后。而后续联合放疗的疗效评估还需Ⅲ期临床研究进一步探究。

免疫治疗进展

免疫治疗在血液系统肿瘤、恶性黑色素瘤已取得巨大成效。但针对其他实体肿瘤，尤其是胰腺癌的疗效仍差强人意。免疫治疗作为一项新的治疗策略，其在胰腺癌中的研究应用情况，尤其是嵌合抗原受体T细胞疗法(chimericantigenreceptorT-cellimmunotherapy，CAR-T)。

有研究者报道CAR-T对实体肿瘤患者内源性非CAR-T细胞克隆性扩增的影响。在该研究中，6例胰腺癌患者接受输注mRNA转染靶向间皮素的CAR-T；另有5例胰腺癌、5例卵巢癌、5例间皮瘤患者经过或不经过环磷酰胺预治疗后，均接受输注慢病毒转导靶向间皮素的CAR-T。在CAR-T治疗前和治疗后特定时间采血，对T细胞受体B链深度测序。其结果显示：6例接受输注mRNA转染靶向间皮素的CAR-T胰腺癌患者CAR-T体内持续时间24h，但14d后被检测到外周血T细胞克隆增殖。其余接受输注慢病毒转导靶向间皮素的CAR-T患者也被检测到外周血T细胞克隆增殖，但经过环磷酰胺预治疗者增殖主要为CAR-T来源。这提示：实体肿瘤患者间皮素CAR-T策略可刺激内源性T细胞增殖。但接受环磷酰胺预处理后可能无法使之增殖。

据另一项基于NK细胞活化型受体NKG2D的CAR-T在多种实体肿瘤、血液肿瘤中应用的I期临床研究，该研究主要是对包括胰腺癌在内的标准治疗失败后的患者评估临床多次输注NK细胞受体NKR-2的活性及安全性，同时探索其主要针对多重靶点的能力和作用机制。目前该研究一部分正评估不同NKR-2剂量的安全性，另一部分拟按照总体无效率、队列无效率、最终结果等3项指标进行观察，正在招募受试患者。

还有一项关于靶向作用于程序性死亡受体一配体1及TGF-B的双效融合蛋白药物M在宫颈癌、胰腺癌、类癌等进展期实体肿瘤中应用的I期临床研究。在该研究中，16例接受过其他治疗的美国东部肿瘤协作组评分为0-1分患者接受了不同剂量M治疗。其结果显示：1例宫颈癌患者完全缓解，1例胰腺癌患者长期部分缓解，1例胰腺癌与1例类癌患者稳定期延长。这提示：M是治疗胰腺癌等进展期实体肿瘤安全有效的药物。

再据一项关于靶向程序性死亡分子-1(programmeddeath-1，PD-1)单克隆抗体BGB-A联合二磷酸腺苷核糖多聚酶抑制剂BGB-在进展期实体肿瘤中应用的Ib期临床研究。该研究选取了包括胰腺癌在内的多种实体肿瘤患者，分别给予不同剂量BGB-A和BGB-治疗。其结果显示：16例患者瘤荷不同程度下降，7例患者(5例卵巢癌、1例胰腺癌、1例泌尿系统肿瘤)部分缓解，6例患者稳定期6个月(其中2例胰腺癌患者稳定期分别为d和d)，1例卵巢癌患者完全缓解：最常见的药物不良反应为乏力(发生率为10.5％)。这提示：靶向PD-1单克隆抗体和二磷酸腺苷核糖多聚酶抑制剂可联合用药。

还有在进展期实体肿瘤中单用可诱导共刺激分子激动型抗体JTX-或联用PD-1纳武单克隆抗体的I期临床研究。该研究纳入包括胰腺癌在内的25例患者，19例单用JTX-，分别予不同剂量的JTX-；6例采用JTX-联用纳武单克隆抗体。其结果显示：JTX-耐受剂量可达0.1ms／kg，或在0.1ms／kg水平可与纳武单克隆抗体联用。

还有一项研究报道了进展期难治性上皮来源肿瘤中的抗原筛选策略。该研究将来源16例患者肿瘤与循环肿瘤DNA样本进行癌症相关基因panel的分析，分别采用传统方法和定制文库法筛选特定肿瘤抗原，并利用该抗原制备特异杀伤性CD8+T细胞。最终有6例患者接受了这一个体化免疫治疗。其中1例转移性胸腺瘤患者获得完全缓解，1例进展期胰腺癌患者获得部分缓解，其余4例患者稳定期延长。该研究者认为：定制肿瘤抗原文库可提供新的抗原筛选途径，从而构建个体化免疫治疗方案。

据一项有关PD-1单克隆抗体pembrolizumab在微卫星高度不稳定非结直肠癌患者中的应用研究。该研究纳入包括胰腺癌在内的21例患者，中位随访时间为4.5个月，中位客观缓解率为42.9％(21.8％～66.0％)，8例证实治疗响应，1例不能确定，中位疾病控制率为66.7％(38.4％～83.7％，14例)。该研究结果初步证实pembrolizumab对接受系统治疗失败的微卫星高度不稳定肿瘤患者有效。

化疗进展

FOLFIRINOX和吉西他滨+白蛋白紫杉醇(Gemcitabine+Abraxane，AG)被视为目前进展期胰腺癌最有效的一线化疗方案?近年来，涉及这两个方案的研究不断涌现，具体如下?

一项来自美国的多中心随机对照Ⅱ期临床研究评估了PEGPH20联合AG对比AG治疗晚期胰腺癌的安全性和有效性?透明质酸被认为在肿瘤微环境中积累而使肿瘤压力升高?血管压迫和减少药物递送?PEGPH20降解透明质酸，增加抗癌药物的进入和治疗指数?该研究分两个阶段进行?年第1阶段结果显示：PEGPH20联合AG组患者无进展生存时间(progression-free-survival，PFS)获益。但因不平衡的血栓不良事件导致试验暂停?因此，第2阶段对血栓不良事件进行分析，并探索低分子肝素的合理剂量?其研究结果显示：共例患者入组，例疗效可评估?例有透明质酸数据的患者中，84例(34.15%)为透明质酸高表达?截至年12月16日，主要终点：PEGPH20联合AG组?AG组PFS分别为6.0?5.3个月(HR=0.73，95%可信区间：0.53~1.00，P=0.)；透明质酸高表达患者PFS分别为9.2?5.2个月(HR=0.51，95%可信区间：0.26~1.00，P=0.)，客观缓解率分别为46%?34%，总体生存时间分别为11.5?8.5个月(HR=0.96，95%可信区间：0.57~1.61)?给予低分子肝素治疗后，PEGPH20联合AG组与AG组血栓不良事件发生率比较，差异无统计学意义?这些数据支持将透明质酸作为选择PEGPH20治疗患者的潜在预测生物标志物?正在进行的全世界Ⅲ期临床研究HALO正在继续，将探索PFS与总体生存时间共同终点?

在一项关于新型制剂--癌细胞多能性抑制剂Napabucasin(BBI)联合AG用于转移性胰腺癌治疗的研究中，试验组方案为Napabucasin(mg，每天2次)+AG?Ib~II期的研究结果显示：60例接受实体瘤疗效评价的患者中55例为疾病控制(92%)，其中26例为部分缓解(43%)，1例为完全缓解(2%)?71例接受意向性治疗的患者中，55例为疾病控制(77%)，其中26例为部分缓解(37%)，1例为完全缓解(1.4%)?意向性治疗患者中位PFS和总体生存时间分别7.1个月和10.4个月?无明显药物代谢相互作用?剂量限制性或意外毒性事件发生?Ⅲ期临床研究正在进行中，期待证实这些令人鼓舞的结论?

同样为AG，调整给药时序，能否优化疗效并未报道?一项来自欧洲国家的多中心随机对照Ⅱ期临床研究比较了转移性胰腺癌一线治疗方案AG不同给药时程的安全性与疗效?该研究共入组例转移性胰腺癌初治患者，随机分为序贯给药组(即在吉西他滨前24h予白蛋白紫杉醇)和标准伴随给药组?其结果显示：序贯给药组?标准伴随给药组6个月无进展生存率分别为47%?33%，中位PFS分别为5.8?4.0个月，12个月总体生存率分别为29%?26%，中位总体生存时间分别为10.1?7.9个月，客观缓解率分别为50%?33%(P=0.)?≥10%的患者经历3级及以上不良事件序贯给药组?标准伴随给药组分别为嗜中性粒细胞减少症(54%vs.30%，P=0.)?发热性中性粒细胞减少症(12%vs.12%)?疲劳(22%vs.15%)?呕吐(7%vs.11%)和贫血(10%vs.5%)?因此，该研究者认为：AG序贯给药方案趋向于改善PFS?总体生存时间和客观缓解率，使患者获益?

老年晚期胰腺癌患者能否从AG方案中获益仍令人心存疑虑?因此，一项多中心开放标签的Ⅳ期临床研究正在开展，旨在确定综合老年评估是否可预测老年转移性胰腺癌患者从一线AG联合治疗方案的获益?这将是第一项实现老年评估驱动老年患者个体化治疗的临床试验，期待早日公布结果?

辅助治疗进展

一项研究评估了针对可能切除肿瘤患者采用FOLFIRINOX联合放疗的个体化新辅助治疗情况。该研究中共48例美国东部肿瘤协作组评分为0～1分、活组织及影像学检查结果证实为可能切除胰腺癌患者入选。患者中位年龄为62岁(46～74岁)，中位肿瘤直径为37mm(21～56mm)。接受8个疗程FOLFIRINOX新辅助化疗后，若影像学检查结果提示肿瘤可切除，继续接受短程放化疗『5次共25.0Gy或10次共30.0Gy+卡培他滨(mg／平方米，每天2次)]；若影像学检查结果提示肿瘤仍累及血管、不能切除，则增加放疗剂量至50.4Gy(血管增强至58.8Gy)。48例患者中，40例完成治疗(27例接受短程放化疗、13例接受长程放化疗)，其余3例自愿放弃治疗，3例为临床医师中断，1例出现难以耐受的毒性反应。1例为肿瘤进展。48％的患者出现3级及以上毒性反应。最终29例患者接受手术，其中R0切除28例，占手术患者的96.6％，占总体患者的58.3％。所有入组患者中位PFS为14.7个月，中位总体生存时间达37.7个月，1、2年总体生存率分别为79.5％、59.3％。截至目前，31例仍生存患者中位随访时间为18.2个月。所有手术患者中，中位总体生存时间数据暂缺，1、2年无进展生存率分别为78.1％、55.4％，1、2年总体生存率分别为92.6％、80.6％。这提示对交界可切除胰腺癌患者，采用FOLFIRINOX联合放疗的个体化新辅助治疗可提高R0切除率，延长平均PFS、总体生存时间，从而使患者获益。

另一项研究回顾性分析既往患者数据，通过观察总体生存时间、无瘤生存时间、质量校准生存时间(qualityadjustedlifeyears，QALYs)、医疗费用、医疗费用-疗效比值等指标，评估新辅助化疗与直接手术+术后辅助化疗的有效性及医疗费用-疗效比值情况。其结果显示：新辅助化疗组、直接手术+术后辅助化疗组预测总体生存时间分别为29、23个月，无瘤生存时间分别为14、13个月，新辅助化疗组均优于直接手术+术后辅助化疗组，差异均有统计学意义。新辅助化疗组可获得0.68年额外时间或0.57QALYs，医疗费用-疗效比值为美元／QALY。敏感性分析发现：肿瘤复发率是整个模型结果最重要的影响因素。这提示：针对交界可切除及局部进展期胰腺癌，无论在治疗有效性，还是在医疗费用-疗效比值方面，新辅助化疗与直接手术+术后辅助化疗比较，前者可能是

更优的选择。

该研究回顾性分析了例美国癌症联合会(MCC)I、Ⅱ期可切除胰腺癌患者的临床资料，分为4组：单纯手术组(sx组)、手术+术后辅助化疗组(ACT组)、手术+术后辅助化疗+术后辅助放化疗组(ACT+ACRT组)、手术+术后辅助放化疗(ACRT组)，并研究淋巴结及肿瘤手术切缘情况是否为影响患者预后的因素。该研究结果提示：sx组患者例数占总体患者例数百分比为30％，ACT组为30％。ACT+ACRT组为38％，ACRT组为2％。ACT组、ACT+ACRT组中位总体生存时间分别为22.5个月(21.9～23.1个月)、23.7个月(23.3～24.2个月)，均优于sx组的14.0个月(13.4～14.5个月)和ACRT组的11.2个月(9.8～12.9个月)，差异均有统计学意义。多因素分析结果证实：ACT组、ACT+ACRT组患者总体生存时间获益。在淋巴结转移或肿瘤手术切缘阳性患者中，ACT+ACRT组与ACT组比较，前者总体生存时间更长；而淋巴结转移或肿瘤手术切缘阴性患者中。增加术后辅助放化疗则不能使患者获益。这提示：术后辅助化疗与术后辅助放化疗和单纯手术比较，前两者可延长患者总体生存时间。但在术后辅助化疗基础上加用术后辅助放化疗，仅限于淋巴结转移或肿瘤手术切缘阳性患者受益。

基因研究进展

全基因组和外显子测序已证实胰腺癌基因组具有显著和复杂的变异。家族史是胰腺癌发病的一项重要风险因素，约10％的胰腺癌患者存在家族史，对高危人群进行基因检测可能对胰腺癌早期干预产生重要影响。但目前胰腺癌遗传基因尚未明晰。

一项关于“非选择性胰腺癌患者基因检测”的研究分析了胰腺癌患者中已知可遗传生殖系变异的发生率，同时对目前鉴定变异携带者基因检测的指南进行了评估。该研究将胰腺癌患者通过二代测序的方式筛查生殖系变异，包括12个与胰腺癌发生相关基因(APC、ATM、BRCA1、BRCA2、CDKN2A、EPCAM、MLH1、MSH2、PALB2、PMS2、STK11、TP53)，以及19个与其他肿瘤发病相关的基因。针对美国国立综合癌症网络(NCCN)指南中推荐的基因检测BRCA1／2、Lynch综合征和家族性胰腺癌的标准进行了评估。该研究结果显示：纳入的例患者中，41％的患者符合至少1种基因检测的纳入标准(BRCA1／2为35.5％，Lynch综合征为2.7％，家族性胰腺癌为9.3％)。20例(10.93％)患者中共发现21个致病性突变。突变状态与诊断时患者性别、年龄和肿瘤病史无相关性。6例突变携带者不符合目前基因检测的标准。总体而言，6.6％非选择性胰腺癌患者携带有1个增加胰腺癌风险的基因生殖系突变，4.3％携带有1个之前未报道与胰腺癌发病风险相关的基因生殖系突变。目前的基因检测标准无法鉴定30％的携带者，未来需进一步优化以使具有遗传性胰腺癌风险的患者接受基因检测。

结语

目前，胰腺癌临床诊断与治疗存在诸多难点和瓶颈，包括早期诊断和复发监测困难、缺少有效的靶向药物和免疫治疗策略等。但随着二代测序技术的推广普及，基础研究尤其是靶向药物、肿瘤免疫、精准医疗的发展。胰腺癌治疗终将进入个体化、精准化、规范化、综合化的时代。胰腺癌的治疗在优化现有治疗方案、探寻新的有效治疗药物及策略、推动安全精准的个体化治疗方向上，尚需开展大量研究，为攻克胰腺癌提供更多证据。

整理自消化科空间及网络

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