文峰聊科研胰腺癌肝转移的癌前利基与外

循环的外泌体在之前的文献中已经证实可以做为胰腺癌的生物标志物。然而，在胰腺癌转移后外泌体在其中对转移有什么作用仍然未知。本文将介绍巨噬细胞游走抑制因子（MIF）、TGFβ及纤连蛋白对胰腺癌肝转移癌前利基形成的机制研究。

文章：Pancreaticcancerexosomesinitiatepre-metastaticnicheformationintheliver，发表在Naturecellbiology。

1、胰腺癌来源的外泌体通过靶向及激活KC细胞，诱导肝纤维化通路及增加肝脏的转移。

A图证明是否加肿瘤细胞来源的外泌体，对肝转移的肿瘤大小的影响，明显看出加外泌体的那一组肿瘤明显比较大；

C、D图是通过标记外泌体及库普细胞（KCs），证明这两个位置有重叠，可能认为它们之间存在某种关系；

E图通过KC与胰腺癌细胞分泌的外泌体共培养培养，经过RNA-seq，获得过表达基因。

2、胰腺癌来源的外泌体在细胞外基质及肝癌前利基形成中的角色

A图在肿瘤细胞来源的外泌体作用肝脏组织后，纤连蛋白明显增加；

通过在肝癌前利基染色Fn与SMA时，发现它们定位一致，认为纤连蛋白来自肝星状细胞及支持肿瘤来源的外泌体可以参与纤维化的肝癌前利基。

3、胰腺癌来源的外泌体诱导骨髓来源的细胞迁移进肝

A图，在胰腺癌来源的外泌体培养下，Fn与巨噬细胞数量升高；

B图上面的图在正常小鼠中移植表达GFP的骨髓细胞，发现F4/80亚群的骨髓细胞在肝脏大量聚集，认为KC细胞主要是由F4/80亚群的骨髓细胞组成；下面的图表示Gr-1分化表型的细胞轻微升高；

4、巨噬细胞聚集后导致TGFβ信号通路诱导FN的上调

A83-01是TGFβ受体抑制剂。之前有文献验证TGFβ调节纤维的发生是通过诱导肝状细胞的激活及成肌纤维的分化，导致ECM蛋白的产生；上图结果与之前文献一致。

5、癌前利基的形成过程中不同因子的先后顺序

A图使用FN敲除的小鼠，发现FN沉淀降低，而αSMA没有改变；并且F4/80巨噬细胞相应的降低，说明FN沉淀是巨噬细胞聚集的前提；

在FN敲除后肿瘤来源的外泌体培养的肝脏组织重量与对照组相似，而且FN的缺失不影响肝转移的基线；

DT表示白喉毒素，可以降低巨噬细胞及中性粒细胞；上图可以看出降低巨噬细胞对αSMA与FN没有影响；

E图表示在DT作用下含有外泌体的肝脏重量降低，但是没有加外泌体的却没有影响。

6、MIF的缺失可以抑制肝转移前癌前利基的形成

通过shRNA抑制MIF，FN、TGFβ、αSAM及巨噬细胞降低

MIF的knockdown会降低肿瘤来源外泌体形成肝转移的能力；经过临床验证，MIF越高预后可能不好。

7、癌前病变与胰腺癌比较促进利基形成的各个因子的差异

A图证实了胰腺肿瘤发展过程中，各个时期的促癌前利基形成的因子有较明显的差异。

8、总结图

与含有MIF的肿瘤来源的外泌体与KC细胞结合后，诱导TGF产生，TGF激活肝星状细胞，上调FN的表达，骨髓来源的巨噬细胞与FN富集的肝脏组织结合，最终导致肝转移的癌前利基形成。