聚焦药靶ldquo踩油门rdquo

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药时代直播间第73期，点击下图了解更多↓4-1BB（CD）又名肿瘤坏死因子超家族受体9，是I型跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员，由信号肽、胞外区、疏水区及胞内区构成，以单体或二聚体形式表达于活化的T细胞表面。4-1BB主要表达于CD4+T、CD8+T表面,也可表达于NK细胞、NKT细胞、肥大细胞、中性粒细胞和Foxp3+T细胞。其配体4-1BBL是一种Ⅱ型跨膜蛋白,主要表达于树突状细胞、B细胞及巨噬细胞这些专职抗原提呈细胞，也可以表达于肥大细胞、NK细胞、平滑肌细胞等[1]。

图片来源：CreativeDiagnostics

动物肿瘤模型的研究显示，应用4-1BB单克隆抗体或将4-1BBL基因转人肿瘤细胞，能够有效诱导细胞介导的抗肿瘤免疫应答，促使肿瘤消退。4-1BB信号途径的抗肿瘤作用主要是通过增强肿瘤特异性CD8+T细胞的功能实现的。一方面，4-1BB信号途径可促进肿瘤特异性CD8+T细胞的生成和增殖，通过增强存活基因的表达抑制细胞的凋亡。另一方面，4-lBB信号途径还可增强肿瘤特异性CD8+T细胞向肿瘤内的浸润，增强CTL对肿瘤细胞的杀伤效率。肿瘤内浸润的CD8+T细胞上4-1BB的表达水平是衡量浸润T细胞免疫功能的重要标志之一。4-1BB信号途径可直接增强CD8+T细胞的功能来提高其抗肿瘤效果，也可以通过增强NK细胞、DC以及CD4+T细胞的免疫功能间接提高CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫应答[2]。

图片来源：文献[3]

目前，临床上基于4-1BB的靶向治疗主要有两种策略。一种是将4-1BB结构域包含在嵌合抗原受体（CAR）T细胞中。另一种是以4-1BB为靶点的单克隆抗体（Mab）和双特异性抗体、多特异性抗体用于肿瘤免疫治疗。在CAR-T疗法中，相对于CD28共刺激区域，4-1BB具有更多优势，比如持久性，激发的免疫反应更温和等；此外，含有4-1BB信号结构域的CAR-T细胞在代谢和表观遗传调控方面都显示出优势，增加了CAR-T细胞的记忆效应。而拥有两种或多种特异性抗原结合位点的双特异性/多特异性抗体对肿瘤细胞表面靶点和4-1BB亲和力不同，有望优先结合肿瘤细胞表面靶点，“锁死”肿瘤细胞，再通过激活T细胞杀灭肿瘤细胞，精准靶向肿瘤细胞，降低脱靶毒性的作用，提高药物疗效和安全性。

一

最新研究进展

1、据不完全统计，将目前针对4-1BB的抗体情况统计如下。处于在研阶段药物77个，包括III期临床药物1个，II期临床3个，I/II期临床13个，I期临床29个，申报临床4个，临床前27个。

处于临床/申请临床阶段的靶向4-1BB/4-1BBL抗体情况

2、研究企业情况：从药物数量上看，其中罗氏在研4个，RubiusTherapeutics在研4个，BicycleTherapeutics在研4个，ABLBio在研3个，Eutilex在研3个，PierisPharmaceuticals在研3个，EliLilly在研2个；此外，国内四川百利（3个）、企业齐鲁（2个）、非凡生物（2个）、原启生物（2个）、天境生物（2个）、维立志博（2个）、天演生物（1个）、上海科望（1个）、华海（1个）、基石（1个）也均在该领域进行布局。

3、在适应症上，以肿瘤特别是晚期实体瘤居多，其中非霍奇金淋巴瘤6个、转移性非小细胞肺癌5个、头颈癌4个、鳞状细胞癌4个、胃癌4个、大肠癌3个、多发性骨髓瘤3个、移行细胞癌3个、乳腺癌2个、食道癌2个、黑色素瘤2个、转移性膀胱癌2个、转移性直肠癌2个、卵巢癌2个、宫颈癌（2个）；血液肿瘤则包括急性髓性白血病（3个）等。

二

重点企业及药物情况

放眼全球，辉瑞和百时美施贵宝均布局了4-1BB单抗，但单抗的疗效和安全性数据并不理想，尤其是存在较严重的肝毒性，原因可能在于T细胞的过度激活会导致潜在的全身免疫反应风险。鉴于此，拥有两种或多种特异性抗原结合位点的双特异性/多特异性抗体有望提升药物的疗效和安全性。双特异性/多特异性抗体分子对肿瘤细胞表面靶点和4-1BB亲和力的不同，有望优先结合肿瘤细胞表面靶点，“锁死”肿瘤细胞，再通过激活T细胞杀灭肿瘤细胞，实现准确靶向肿瘤细胞，降低脱靶毒性的作用。在国外，BioNTech和Genmab联合研发的双特异性抗体GEN目前处于临床II期，且已披露了早期临床数据；Systimmune为四川百利的全资子公司，研发的多特异性抗体GNC-已在急性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤等多个适应症开展临床试验，目前处于临床I/II期；聚焦国内，上海科望、基石、普米斯生物、天境生物、德琪等公司均布局了这一靶点组合，相关的研究正在紧锣密鼓进行中。

1、辉瑞：utomilumab

辉瑞的utomilumab是人源化IgG2单克隆抗体，其激活4-1BB，同时阻断与内源性4-1BBL的结合。年报告了utomilumab的初步临床数据，结果显示utomilumab相对于urelumab可能具有更高的安全性。一项1b期试验在23名晚期实体瘤（包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌、胰腺癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、结肠癌、肉瘤、胸腺瘤和黑色素瘤等）患者中评估了utomilumab联合Keytruda的安全性和抗肿瘤活性；结果显示该组合是安全的，具有抗肿瘤活性的早期疗效，随着utomilumab剂量的增加，没有观察到毒性。一项与EMDSerono合作的1/2a期研究，旨在评估utomilumab与其他疗法包括Bavencio(avelumab)、Rituxan(rituximab)和化疗的疗效；该研究将招募多名弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者，预计将于年完成。

图片来源：CreativeBiolabs

2、BioNTech、Genmab：GEN

BioNTech和Genmab联合研发的GEN同时靶向PD-L1和4-1BB，是目前研发最快的4-1BB双抗，针对实体瘤的临床试验正在进行中。与PD-1/PD-L1的“踩刹车”作用相反，4-1BB发挥“踩油门”作用，通过与其配体的结合诱导激活这些细胞，进而增强它们对肿瘤细胞的杀伤力；因此与PD-1/PD-L1搭档双抗或多抗，正在强势崛起。在SITC上公布了1/2a期临床数据，研究纳入61例晚期实体肿瘤患者，37%的患者先前接受过PD-1/PD-L1。结果显示，GEN治疗患者的ORR为6.5%（4/61），DCR达到65.6%，并且在1例三阴乳腺癌、1例卵巢癌和2例非小细胞肺癌(2/6)患者中观察到部分缓解。

图片来源：BioNTech