胰腺癌的腹腔热灌注化疗

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作者：任佃云,吴河水

文章来源：中华普通外科杂志,,36(2)

摘要

腹腔热灌注化疗(hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC)是在高温条件(42℃左右)下进行腹腔化疗，被视为可能克服全身给药相关耐药性的治疗方式。目前HIPEC治疗胰腺癌的临床研究仍比较少。本文总结HIPEC治疗的发展历程以及HIPEC的治疗要点，为HIPEC治疗胰腺癌提供建议和理论依据。

腹腔热灌注化疗(hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC)是在高温条件下进行腹腔化疗，被视为可能克服全身给药相关耐药性的治疗方式。腹膜内化疗的基本原理是高浓度化疗药物的区域应用，尽管浓度梯度很高，但化疗药物主要通过被动扩散的方式渗透到组织中，渗透深度仍然有限且不超过2mm。而且由于腹膜血浆屏障的半透膜作用将腹腔和血液分隔成两部分，缓慢吸收的大分子化疗药物在腹腔和血浆之间产生高浓度梯度，通过腹膜血浆屏障缓慢扩散后，经门静脉转运至肝脏，肝脏对化疗药物的清除速率超过吸收速率。因此，尽管局部腹膜内浓度很高，化疗药物的全身毒性仍然相对较低。热疗会影响细胞膜、细胞骨架、大分子的合成和DNA修复机制。热疗还促进癌细胞产生更多的溶酶体和溶酶体酶活性，从而增强癌细胞破坏。此外，热疗还可以引起肿瘤血流量减少或完全性的血管淤滞，这也导致癌细胞死亡加速。与没有热疗的腹腔灌注治疗化疗相比，HIPEC具有以下优势：(1)直接杀伤癌细胞；(2)增强化学疗法的细胞毒性；(3)抑制血管生成；(4)改善蛋白质变性；(5)耐受性强，没有其他不良作用。尽管高热存在一定的细胞抑制特性，但其与化学药物的协同作用使科学界逐渐聚焦于高热与化学灌注联合治疗。目前，丝裂霉素-C是HIPEC中最常用的药物。有研究报道轻度高温可以增强奥沙利铂、丝裂霉素-C和顺铂的抗肿瘤作用。另外，外科减瘤手术(cytoreductivesurgery，CRS)是使用HIPEC的前提，HIPEC与CRS的联合应用可以在高度选择的患者中获得更好的长期疗效。

一、肿瘤HIPEC的发展历史

腹膜转移(peritonealmetastasis，PM)被认为是多种恶性肿瘤晚期的标志，无论是接受姑息性全身化疗还是单纯的手术切除治疗，几乎所有发生PM的恶性肿瘤患者的中位生存期为5～7个月。Spratt等于年报道了第一例HIPEC治疗病例。到90年代后期，腹膜切除术或CRS去除宏观可检测的PM并在围手术期采用化学疗法(POC)根除微观转移灶被认为是可以提高长期生存率的综合治疗，适用于治疗方法选择受限的PM患者。

年，新辅助腹膜内/全身化疗(NIPS)将HIPEC与全身化疗联合起来，并被认为会增加治疗面积从而改善患者预后。由于封闭式HIPEC的腹膜内压力明显更高，因此相对于开腹手术中的开放式HIPEC，腹腔镜HIPEC(LHIPEC)使得腹膜表面化疗药物渗透性更高。

二、HIPEC研究现状

(一)HIPEC的患者选择

目前进行HIPEC治疗的患者主要集中于腹膜癌和容易造成PM的多种恶性肿瘤，如卵巢癌、胃癌、结肠癌与胰腺癌等。理想的患者应具有良好的状态，无症状或症状极少，并且有限的疾病可以通过"合理"的手术彻底消除。有研究证实了HIPEC作为预防策略的生存优势，并预测疾病负担仅限于细胞学检查阳性和局限的淋巴结转移的患者可能从HIPEC获益最大。对于Ⅳ期胰腺癌和腹水患者，全身和腹膜内联合化疗加高热治疗同样具有良好的耐受性，有效率和生存率更优。因此，HIPEC可能更适用于可切除的恶性肿瘤。

研究显示，脾切除术与CRS/HIPEC围手术期效果较差相关。对于行脾脏切除的患者是否可行CRS/HIPEC仍有待商榷。荟萃分析结果显示，在结肠癌患者中，并发肝转移、淋巴结转移、美国东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)评分高、肿瘤分化程度高和印戒细胞的组织学特征都是CRS＋HIPEC术后总体生存的预后不良因素，要根据腹膜外转移、淋巴结分期、表现状态和肿瘤组织学选择HIPEC患者。

(二)HIPEC的治疗时机选择

在腹腔脏器肿瘤切除中，由于手术操作以及肿瘤侵袭性生长可能会导致腹腔受到肿瘤细胞污染。腹膜内化疗的目的是消除游离肿瘤细胞和最小的微转移。辅助HIPEC治疗的时间可以选择与CRS同时和分阶段进行。分阶段HIPEC的一个理论缺点是术后2周腹腔残留癌细胞被纤维蛋白所分隔，导致化疗药物难以进入；另一个缺点是有腹腔化疗分布不佳的风险以及常规辅助全身化疗的潜在延迟。分阶段HIPEC的理论优势在于，化学治疗药物引起的免疫抑制不会影响伤口和吻合口的愈合。因此，术后HIPEC辅助治疗最好在初次切除后尽早进行(10d内)。如果术后早期HIPEC不可行，则应在初次切除后的第5至8周进行分期辅助HIPEC。

(三)HIPEC的治疗方式选择：开放式还是封闭式？

HIPEC可以通过开放式(塑料布覆盖腹部)或封闭式(腹腔镜下)方式进行。开放式HIPEC提供了最佳的热均匀性和空间扩散性，而封闭式HIPEC通过升高腹内压会增加药物的渗透性，还可最大程度地减少术者在手术室中暴露于液相和雾化化学药物的可能性。迄今为止，尚无相关研究对这两种方式的优劣进行证实。

三、胰腺癌PM与HIPEC治疗

即使进行了完全切除、化疗和放疗的患者，胰腺癌5年生存率也仅为20%。尽管一半以上的患者在外科切除后两年内发生系统性复发，但是有20%～50%的患者首次出现的是局部复发。PM是胰腺癌复发和转移的主要方式之一，伴有PM的胰腺癌患者预后极差；且对于不伴有PM的胰腺癌患者，由于手术操作的原因，可能会出现胰腺癌肿瘤细胞的腹腔播散。在进行手术切除的胰腺癌患者中，约有33%的患者腹腔检查出肿瘤细胞，而胰腺癌根治性切除术后复发PM的发生率为14%～33%，被认为是治疗失败的最常见原因之一。

研究显示，腹腔灌洗细胞学阳性的胰腺癌切除患者的总生存率比腹腔灌洗细胞学阴性的总生存率差，且无论腹腔灌洗细胞学阳性与否，切除术后患者的总生存率均优于腹腔灌洗细胞学阴性的未切除肿瘤患者。另外，腹腔灌洗细胞学检查阳性是胰腺癌术后复发的独立危险预后因素；它与局部复发、腹膜复发和远处转移密切相关。

(一)胰腺癌HIPEC治疗现状

CRS＋HIPEC有改善具有腹膜扩散的恶性胰腺导管内乳头状黏液瘤患者生存的趋势，术中放疗(IORT)和HIPEC联合CRS可以减低可切除胰腺癌患者的局部复发或转移。但现有HIPEC治疗胰腺肿瘤的研究大多为病例报告(最大病例数不超过33例)，尚缺乏更大规模研究。

(二)胰腺癌HIPEC方案选择

目前针对胰腺癌HIPEC的研究不多。针对可切除胰腺癌，几乎所有研究均采用了术中给药方式，即在进行CRS之后及重建胃肠道的连续性之前给予化疗药物进行HIPEC治疗；对于晚期或伴有恶性腹水的胰腺癌患者，有研究采用了在第1、8和15天分别腹膜内给予顺铂30mg/m2进行HIPEC治疗和静脉内给予吉西他滨至mg/m2进行全身治疗的联合治疗方案，每周期28d。在化疗药物种类方面，大部分研究采用了吉西他滨单药HIPEC治疗方案，也有研究采用顺铂＋丝裂霉素C的HIPEC方案，且均采用了联合全身化疗的方式。总结既往研究的结果，建议以吉西他滨(mg/m2)为胰腺癌HIPEC的一线治疗药物。

(三)胰腺癌HIPEC患者选择

总结既往几项恶性肿瘤HIPEC治疗的临床试验的经验，建议采用以下纳入与排除标准：纳入标准：(1)18～75岁的男性和女性胰腺癌确诊患者；(2)无淋巴结受累或淋巴结受累可切除；(3)除腹膜外，无远处转移(M0)；(4)EGCO评分≤2；(5)肝功能、心功能、肾功能和骨髓功能良好(中性粒细胞绝对计数/mm3，根据Cockcroft公式，血小板00/μl，肌酐清除率60ml/min)；(6)进入试验前未曾进行过CRS＋HIPEC治疗；(7)患者及家属知情同意。

排除标准：(1)存在腹膜外转移(M1)；(2)胰体尾联合脾脏切除术；(3)肿瘤分化程度高和印戒细胞的组织学特征；(4)肿瘤或转移淋巴结不可切除；(5)与另一种恶性肿瘤疾病共存；(6)严重肝，肾和心血管功能障碍；(7)不能耐受HIPEC治疗；(8)在试验前已进行化疗；(9)孕妇或哺乳期妇女。

(四)HIPEC操作流程建议

尽管关于胰腺癌HIPEC治疗的临床研究较少，但几种其他的恶性肿瘤HIPEC治疗的术中操作流程为我们提供了借鉴：

(1)在HIPEC开始前30min，所有患者均静脉给予止吐药，术后第1天继续使用止吐方案。

(2)术中首先使用腹膜癌指数(PCI)评估疾病程度。按指示放置经皮流入和流出导管和温度探头，暂时关闭皮肤，将导管连接到灌注系统。HIPEC设备具有四个多穿孔导管，两个导管放置在上腹部(化学疗法输注)，两个导管放置在下腹部(流体抽吸和CO2输注)。

(3)将ml正常盐水加热至41～43℃，并通过腹部循环。随后，将化疗药物加入到灌注液中。CO2流入腹腔，产生湍流以改善药物分布。进行高温化学灌注90min，在此期间，如有必要，监测并调整灌注速度、灌注量以及流入和流出温度。

(4)灌注完成后，排干灌注液，并用ml生理盐水冲洗。然后以标准方式闭合筋膜和皮肤。

(5)在灌注过程中，除多巴胺外，还应给予利尿剂以维持尿量在ml/h。手术后也使用多巴胺24h，以保持利尿水平不变。

(6)HIPEC术中需保持腹内和腹腔灌注液温度恒定；温度太低会降低化疗药物的渗透率，而温度太高则会对组织有害。

(7)所有患者在ICU观察12～48h，然后转移至病房。

(8)术后15d后，患者开始进行常规辅助化疗。

四、结语

综上所述，胰腺癌治疗效果不佳且患者生存率较差，腹膜复发和转移是其中一个原因，因此预防及治疗PM对于提高胰腺癌治愈率至关重要。当前HIPEC治疗在恶性肿瘤尤其是伴PM的恶性肿瘤治疗中显示出令人鼓舞的前景，但是HIPEC治疗胰腺癌伴PM的疗效仍有待进一步探究。HIPEC治疗效果的影响因素众多，包括分期、一般情况、是否合并腹膜外转移、淋巴结分期、表现状态和肿瘤组织学等，故需要制定详细的纳入和排除标准以筛选适合HIPEC治疗的患者。

参考文献

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