CancerCell肿瘤机制揭示

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导读

背景：胰腺癌约占美国所有癌症的3％，但它是最具侵害性和致命性的癌症之一，每年导致所有癌症死亡的7％。胰腺癌一旦转移就特别致命，五年后还活着的人数从37％下降到仅3％。所有癌细胞都需要持续提供营养。某些类型的癌症通过建立自己的血管网络以吸收宿主血液中的营养来实现这一目标。但是其他癌症，尤其是胰腺导管腺癌，被结缔组织和细胞外分子（所谓的肿瘤基质）的厚层所包围，它们不仅充当恶性细胞与正常宿主组织之间的分界线，而且阻碍癌细胞获得足够的资源，包括血液供应。结果，胰腺癌和其他营养不良的癌症采用了多种适应性机制来避免因饥饿而死亡，这在迅速增长的肿瘤中尤其高。一种这样的机制是自噬或自食。自噬使营养紧张的癌症消化细胞内蛋白质，尤其是变性或受损的蛋白质，并利用释放的氨基酸构件作为能量来促进其代谢。

在年3月18日在线发表在《癌症细胞》杂志上的新发现中，由加州大学圣地亚哥分校医学院和摩尔斯癌症中心的科学家领导的国际研究团队描述了胰腺癌细胞如何使用替代方法来寻找必需的营养，违背目前的疗法，以帮助它们成长和传播。

影响：过去的研究表明，自噬在胰腺癌中升高，故科学家猜测抑制自我进食可能被用于使肿瘤饥饿。但实验证明与单独使用化学疗法相比，使用抑制自噬蛋白降解的化合物与传统化学疗法相结合的多项临床试验并未产生任何额外的治疗益处。

在这项新研究中，Karin实验室的博士后研究员HuaSu博士和合作者调查了胰腺癌为何能自噬生存，并且实际上看起来很繁荣。他们发现，自噬的抑制导致另一种称为巨胞饮的营养获取途径的快速上调或活性增强，这种途径源自希腊语，意为“大量饮酒或吞食”。

巨胞饮作用使自噬受损和营养紧张的癌细胞摄取（在细胞外发现的）外源蛋白质，消化它们并利用其氨基酸产生能量。这解释了为什么自噬抑制剂不能使胰腺癌挨饿并且不能诱导其消退。因为一旦自噬被抑制，癌细胞就会换另一种不同的机制来养活自己。

结果：在使用小鼠癌症模型和在小鼠中生长的人类胰腺癌的实验中，Su及其同事发现，自噬和巨胞饮抑制剂的组合可导致肿瘤迅速且几乎完全消退。这表明，对两种主要营养物获取途径的共同抑制会导致能量供应的成功阻断，从而导致肿瘤饥饿和随之而来的萎缩。

证明了将肿瘤代谢作为靶向的希望。一种治疗策略，要想取得成功，就可能需要将多种药物联合用于多个目标。

亮点：

自噬抑制上调大胞饮作用（MP）

自噬到MP的转换取决于NRF2介导的MP成分的诱导

NRF2激活的MP为自噬不足的细胞提供能量

自噬和MP的联合抑制触发戏剧性的肿瘤消退

小结：Su等人的研究表明，自噬抑制作用会上调MP，从而提供支持自噬缺陷型癌症生长的营养物质。自噬向MP的转换取决于NRF2驱动的MP相关蛋白的诱导。

论文ID

原名：CancercellsescapeautophagyinhibitionviaNRF2-inducedmacropinocytosis

译名：癌细胞通过NRF2诱导的巨胞饮作用逃脱自噬抑制。

期刊：CancerCell

IF:26.

发表时间：.03.18

发表单位：加州大学圣地亚哥分校医学院和摩尔斯癌症中心

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