王理伟教授精准医学时代,胰腺癌患者的黎明

近年来，基于分子分型的精准靶向治疗和免疫治疗在多个肿瘤中取得了重大进展。对于有癌中之王且“冷肿瘤”的胰腺癌，精准治疗有哪些重大突破，未来胰腺癌治疗的研究方向又如何？今年CSCO会议期间，医脉通有幸邀请到上海交通大医院的王理伟教授，与大家分享了胰腺癌的治疗现状及新进展！

专家简介

王理伟教授

临床肿瘤学二级教授、主任医师、博士生导师

上海交通大医院肿瘤科主任

医院MDT专家委员会主任委员

上海交通大学胰腺癌诊治中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

CSCO胰腺癌专家委员会主任委员

中华医学会肿瘤学分会委员兼胰腺肿瘤学组组长

医院学会胰腺疾病专业委员会副主任委员

上海市抗癌协会副理事长兼疑难肿瘤专委会主任委员

上海医学会肿瘤专科分会副主任委员

上海市领军人才、上海市优秀学科带头人

医脉通：胰腺癌因其极高的致死率被称为“癌症之王”，其中的原因除了胰腺癌难于被发现，患者确诊时已经处于晚期以外，胰腺癌对多种治疗方法都有很高的耐药性也是原因之一，请您介绍一下目前胰腺癌的治疗现状以及如何用好现有药物？

王理伟教授：胰腺癌发病率和死亡率一直在不断地上升，世界卫生组织预测如果不改变现状，至年，胰腺癌将会成为所有恶性肿瘤死亡的第二大原因。胰腺癌的发病比较隐匿，没有特异性症状，因此诊断时60%患者已发生转移，其中25%的患者为局部晚期胰腺癌，仅15%的患者可以进行手术治疗。即使接受了手术，患者的中位总生存期（OS）也只有约20个月。因此，胰腺癌的治疗仍面临巨大的未被满足的临床需求。

近年来，胰腺癌的药物治疗取得了一定的进步，尽管离大家的期望还有一段距离，但是一些研究已显示辅助治疗可以给患者带来获益。例如：10多年前，对于胰腺癌术后辅助治疗仍然存在争议，CONK0-研究奠定了吉西他滨作为胰腺癌辅助化疗的基石。ESPAC-4研究则显示吉西他滨联合卡培他滨相较于吉西他滨单药化疗中位OS期显著延长。年ASCO大会上公布的PRODIGE24/CCTGPA.6研究显示，mFOLFIRINOX辅助治疗在胰腺癌中取得了巨大的成功。与化疗相比，mFOLFIRINOX方案使患者的中位OS从35个月提高到54.4个月，这是非常令人兴奋的研究结果。但由于该方案的安全性问题，所以其应用受到一定限制。

随着临床研究的不断深入，胰腺癌的治疗理念与模式也在不断进步。一方面，我们要聚焦于胰腺癌治疗策略的优化，例如能否把在二线治疗中应用的伊立替康推进到一线治疗；对于BRCA1/2突变的胰腺癌患者，能否去掉化疗方案等。另一方面，我们也期待未来能够研发出更好的新药，造福胰腺癌患者。

医脉通：大量循证医学证据证实，切实有效的分子分型是指导精准治疗的基础，基于分子分型的精准治疗在胰腺癌中进展如何？

王理伟教授：目前乳腺癌患者的五年生存率可达到90%，原因何在？主要是根据分子分型将乳腺癌患者分为了四类，针对不同亚型进行有针对性的治疗。而胰腺癌患者的五年生存率不足10%，所以我们非常期待胰腺癌也能够实现“精准分子分型”。

实际上，关于胰腺癌分子分型的研究从未间断过。从年开始，就有研究者提出了胰腺癌的分子分型，每年也都有高分文章发表。遗憾的是，虽然对于胰腺癌的分子分型较为深入，但目前分子分型对胰腺癌的临床指导意义并不显著。

年《Nature》上发表的一项研究将胰腺癌分为4个亚型：稳定性、局部重排型、分散型和不稳定型，并发现DNA维持基因的失活与不稳定型（主要指BRCA1/2）关系密切。同时还发现此类患者对顺铂和PARP抑制剂反应良好，这为POLO研究的开展奠定了基础。年ASCO大会上公布的POLO研究在BRCA基因胚系突变的晚期胰腺癌中开展，患者接受16个周期含铂方案治疗且稳定后进行随机分组，分别使用奥拉帕利和安慰剂进行维持治疗，结果显示奥拉帕利和安慰剂的中位无进展生存期（PFS）分别为7.4个月和3.8个月，奥拉帕利组中位PFS延长了3.6个月。对胰腺癌而言，该研究取得了巨大的成功。

POLO研究成果在ASCO大会公布的同时，《新英格兰医学杂志》（TheNewEnglandJournalofMedicine）同步在线发表。这项研究具有十分重要的意义：第一，这是胰腺癌领域首个基于biomarker的III期临床研究；第二，该研究也是首个基于biomarker指导维持治疗的研究。虽然POLO研究结果距离我们的想象还有一定差距，但不可否认的是，该研究开启了胰腺癌基于biomarker治疗的新纪元。

另一个在胰腺癌中比较重要的靶点是NTRK融合，目前已有多个药物可以应用。此外，MSI/dMMR已被证实与免疫治疗获益有关，尽管胰腺癌中MSI/dMMR患者占比很少（仅1%），但是只要存在MSI/dMMR，免疫治疗就能给患者带来获益。

我的团队也一直在进行分子分型相关的研究，我们构建了全国最大的PDX模型库，将胰腺癌细分了多种类型。总体看来，BRCA1/2、ATM、DNA修复缺陷再加上其他肿瘤成功的靶点（约28%），即约40%患者有可能从分子分型指导的治疗中获益。

另外，秦叔逵教授牵头的一项临床研究，正在探索抗EGFR抗体用于RAS基因野生型患者的疗效，研究发现，RAS基因野生型胰腺癌患者可以从化疗联合抗EGFR抗体的治疗中获益。关于HER2突变或过表达的相关研究也正在开展中。FAK蛋白表达见于30%~50%的胰腺癌患者，我们团队也正在进行FAK抑制剂的相关研究，预计很快会有结果，约30%以上患者会从FAK抑制剂治疗中获益。虽然目前胰腺癌分子分型指导的治疗还不甚满意，但鉴于靶向治疗在肺癌和乳腺癌等肿瘤中的成功应用，胰腺癌的黎明可能很快就会来临。

医脉通：目前胰腺癌中已开展多项免疫检查点抑制剂的研究，但多数未展示出对胰腺癌的临床疗效。今年免疫联合治疗在肝癌、胃癌中取得了可喜的进展，您如何看待胰腺癌免疫治疗的发展趋势？

王理伟教授：免疫治疗在多个肿瘤中都显示出非常好的疗效，但在胰腺癌领域一直没有取得令人满意的结果，这可能与胰腺癌的生物学特性有关，约60%胰腺癌的纤维化很严重，即“冷肿瘤”，胰腺癌中几乎看不到淋巴结浸润。所以免疫单药治疗在胰腺癌领域基本都是失败的，但最近一些免疫联合化疗、靶向治疗、抗血管生存治疗显示出了较可喜的结果。

年我们在ASCO大会上公布了一项正在进行的研究，旨在评估白蛋白紫杉醇+吉西他滨+PD-1单抗联合方案一线治疗转移性胰腺癌的疗效和安全性。为何选用白蛋白紫杉醇+吉西他滨方案？大家知道，白蛋白紫杉醇可以使胰腺癌纤维成分减少，从而使吉西他滨和其他药物能够进入肿瘤，因此有可能取得更好的疗效。纤维成分的减少是否会打破胰腺癌的冷肿瘤环境，使PD-1单抗能更好地发挥作用，基于此我们便开展了这项研究。今年ASCO大会上，我们报道了该研究12例患者的疗效数据，研究者评估的有效率为60%，这个结果不差于其他肿瘤。所以说，化疗联合免疫治疗可能是未来胰腺癌治疗的希望。

另外，FAK抑制剂联合免疫治疗在胰腺癌中也取得了很好的结果，该方案的II期临床研究已在美国启动，我认为一定会有一部分胰腺癌患者会从中获益。

同时，胰腺癌是一大类疾病，使用一种方案解决所有的问题并不现实，我们往往关心胰腺癌细胞的生物学特性，但还不全面，胰腺癌的微环境在肿瘤发生发展中也起到了非常重要的作用。通过单细胞测序，我们发现了新型的BCAF肿瘤相关衍生性细胞，这些细胞与胰腺癌代谢相关，这可能预示着免疫治疗在这类患者中有效。我们这项研究预计很快就会公布，希望能寻找到指导胰腺癌免疫治疗的有效生物标志物，最终筛选出能获益于免疫治疗的患者。

未来，我们将采用免疫治疗联合化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗、肿瘤疫苗等不同的策略，选择不同的目标人群进行研究。对于冷肿瘤，若联合其他治疗，有可能会使免疫治疗不敏感人群变为敏感人群。所以说，不同人群我们要采取不同的联合治疗策略，我认为免疫治疗在胰腺癌领域一定会有所作为。

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