PREOPANC试验引发的讨论可切除胰腺

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研究背景

近年来，胰腺癌研究中，希望通过新辅助治疗（nCRT）使更多患者获得成功手术的机会，并进一步改善预后。目前认为新辅助治疗适用于局部进展期胰腺癌，对其是否适用于可切除胰腺癌存在争议。PREOPANC试验评估了新辅助治疗在（交界）可切除胰腺癌的结局是否优于先手术再辅助治疗。

研究方法

该试验将例潜在可切除或临界可切除(约各占50%)的胰腺癌患者随机分为：1.直接手术组，即直接手术，之后给予6个月的吉西他滨辅助治疗；2.新辅助治疗组，采用以吉西他滨为基础的放化疗[吉西他滨，一周1次，给药2周，之后间歇1周，再给予以吉西他滨为基础的放化疗（共36Gy，15次分割，并在第1、8和15日给予吉西他滨mg/m2），之后吉西他滨单药治疗，一周1次，给药2周，之后再进行手术，和吉西他滨单药治疗4个月]。可切除肿瘤严格定义为：肿瘤与肠系膜上动脉、腹腔干和肝总动脉无接触，且与SMV的接触面≤90°。临界可切除肿瘤定义为：肿瘤与肠系膜上动脉、腹腔干和肝总动脉的接触面≤90°，或肿瘤与SMV的接触面介于90°-°且无SMV闭塞[1]。

研究结果

该研究在年ASCO年会上发布的初步报告显示，与立即手术相比，术前新辅助治疗可显着改善（边界）可切除胰腺癌的预后，具体数据为OS（中位13.5vs.17.1个月；HR0.71；p=0.），R0切除率（31％vs.65％，p=0.），DFS（中位7.9vs.11.2个月；HR0.67;p=0.），DMFI（中位10.2vs.17.1个月；HR0.63）。新辅助治疗组的严重（3级或3级以上）不良事件发生率并未显著更高。当时，中华消化外科杂志组织报道了我国国内专家的观点，对于应该先做新辅助还是手术，各路大家也存在明显分歧[2]。今年此研究评估并发布了总生存的数据，发现尽管次级终点的结果和预定义的亚组分析表明了新辅助治疗方法的优势，但是术前放化疗未显示出明显的总体生存获益[3]。在年4月至年7月之间，随机分配了例患者。例被分配到术前放化疗组，例立即手术组。主要结果如下：1.中位生存无差异。术前放化疗组的平均总生存期为16.0个月，即时手术为14.3个月（危险比，0.78；95％CI，0.58至1.05；P=0.）。2.切除率无差异。切除率分别为61％和72％（P=0.）。3.R0切除获益。接受术前放化疗的患者的R0切除率为71％（51/72），接受立即手术的患者为40％（37/92），（P.）。4.次级终点获益。术前放化疗与显着更好的无病生存期和局部无衰竭间隔以及病理性淋巴结，神经周浸润和静脉浸润的发生率显着降低有关。对接受肿瘤切除并开始辅助化疗的患者的生存分析显示，术前放化疗可提高生存率（35.2v19.8个月；P=0.）。严重不良事件无明显差异。

讨论

对此结果，有数名学者认为这一结果需要谨慎评价，并在JCO发表了评述。GabrielleW.Peters等对PREOPANC试验提出的问题是：在注册之前，我们是否应该常规纳入诊断性腹腔镜检查（DSL）[4]。GabrielleW.Peters等认为虽然两组总体生存没有差异，但是亚组分析中，计划进行手术并开始术后化疗的患者亚组（HR，0.58；95％CI，0.35至0.95；P=.）和患有交界可切除胰腺癌（HR，0.62；95％CI，0.40至0.95；P=.）的患者确实获得了nCRT的生存优势。另外，此研究的统计效力值得商榷，在nCRT队列中，有76％进行了nCRT，在立即手术队列中，有72％的人进行了根治性手术，这两者的损耗率远高于预期的10％。仅基于DSL的发现，大约有20％的患者被认为是不合格的，DSL是在试验注册后但在治疗前进行的。被确定患有DSL局部晚期疾病的患者进行了nCRT治疗，有些患者可能已转换为手术对象，因此即使在最终接受切除的队列中也表明患者存在异质性。那么临床试验注册之前是否应该已执行DSL？如果患者选择得到了改善并保持了统计功效，那么该试验是否可以证明nCRT可以显著改善总体生存率？在每项研究中，注册之前使用DSL可能有助于改善可能进行根治性手术患者的选择，队列之间患者和疾病的同质性，统计功效和也许有助于提供更清晰的指令来指导临床实践。对此，作者回应[5]：对于交界或局部晚期患者，初始DSL不太可能改变治疗计划，因为无论腹腔镜检查结果如何，全身治疗无疑是最佳治疗干预措施，新辅助治疗的生物学和时间都将选择那些从局部治疗（包括放射治疗和/或定型手术）中受益的患者。如果最初的治疗干预计划为最终手术或放化疗，则DSL的结果可以明确地改变治疗计划，在此基础上，DSL是合理的，它可以确认时间，潜在的发病率和费用。然而，在设计我们的试验时，考虑了随机前腹腔镜检查的选项，但被拒绝了。我们特意选择了一个符合现实临床实践的设计，包括所有在多学科团队会议上被认为可切除或边界可切除的胰腺癌，适合进行探索性手术或新辅助治疗并获得知情同意的患者。这意味着，腹腔镜检查发现的转移并不被认为是退出，而是意向性治疗（ITT）的无病生存期和无转移间隔的失败。我们必须意识到，接受切除加辅助治疗或新辅助治疗加切除的确诊为可切除或交界可切除的胰腺癌的患者将无法获得预期的治疗。来自我国医院的SiShi等[6]对这项临床研究提出了三个问题：首先，该研究在病理上鉴定出最终接受外科手术切除的患者中，高达9％（个中的14个）患有胰腺癌以外的疾病。由于该试验使用了意向性治疗（ITT）分析，因此胰腺腺癌以外的其他病理学患者比例高肯定会影响生存分析。其次，退出率远高于研究设计中的预期，统计能力值得怀疑，若扩大样本量，可能显示出OS在统计学上的改善，并改变本研究的结论。第三，尽管III期临床试验提供的高级证据仍然有限且缺乏，但大多数胰腺癌专家已经意识到新辅助治疗的重要性。因此，当前的争议不应该是治疗模式而是实施细节。在PREOPANC研究中，关键缺陷在于患者接受吉西他滨单药治疗，而不是推荐的一线治疗方案作为新辅助治疗。另一个关键点是辅助化疗，尽管一项II期试验表明，对于交界可切除的胰腺癌患者，用FOLFIRINOX进行新辅助治疗后再进行个体化放化疗，可提高R0切除率，延长无进展生存期和中期OS，但更多研究表明，新辅助治疗胰腺癌后的最佳辅助治疗的细节还不清楚。尽管采用改良的FOLFIRINOX方案的辅助疗法可使接受手术前切除的胰腺癌患者取得最长的OS，但毒性作用的高发生率可能会阻止其在接受新辅助疗法的患者中使用。最后他们建议在胰腺癌的未来研究中考虑以下几点：哪种方案是新辅助治疗和相关辅助治疗的最佳选择？新辅助和辅助治疗需要几个周期？额外的放疗是否会改善新辅助或辅助治疗的效果？确定最佳手术干预时间的最佳标志是什么？我们如何个性化进行新辅助治疗？对此，作者也进行了回应[7]：1.在设计（年）并开始（年）试验时，吉西他滨被视为标准辅助化疗。2.关于PREOPANC试验没有足够的能力通过意向治疗（ITT）来显示生存获益，作者表示完全同意。Shi等人提到14例切除后诊断为胰腺导管腺癌（PDAC）的患者，明确的诊断通常会考虑切除标本的宏观检查和组织学检查，而这在术前尚不可用。根据ITT报告，它有能力检测到中位总生存期6个月（11至17个月）的差异。许多最初治疗失败的患者因复发或转移接受了FOLFIRINOX。因为FOLFIRINOX比起最初的化疗更有效，所以这可能延长了此类患者在试验的两个方面的生存期，因此减少了生存期差异。然而，我们根据亚组分析结果认为应该支持新辅助治疗的常规使用，特别是对于边界可切除的胰腺癌。PREOPANC-2试验正在进行中，将患者随机分配到新辅助FOLFIRINOX和PREOPANC中，迄今已入组超过名患者。总之，可切除胰腺癌术前新辅助治疗能否增加长期生存获益的话题并没有随着这项临床研究结果的公布而终结，正方认为新辅助治疗可抑制原发灶，减灭术前即存在的微转移病灶，降低肿瘤细胞活性，减少术后肿瘤复发和远处转移的概率；而持反方坚持新辅助治疗延误患者的手术时机且影响患者身体的一般状况，降低了患者对手术的耐受程度[8]。胰腺癌MDT下的全身性治疗模式已达成共识，随着更多的研究进展，我们期待更好的结果。

参考资料：（滑动查看全部内容?）

1.G.V.Tienhovenetal.,Preoperativechemoradiotherapyversusimmediatesurgeryforresectableandborderlineresectablepancreaticcancer(PREOPANC-1):Arandomized,controlled,multicenterphaseIIItrial.36,LBA-LBA().

2.郝纯毅etal.,可能切除胰腺癌治疗的现状与争议.中华消化外科杂志17,-().

3.E.Versteijneetal.,PreoperativeChemoradiotherapyVersusImmediateSurgeryforResectableandBorderlineResectablePancreaticCancer:ResultsoftheDutchRandomizedPhaseIIIPREOPANCTrial.38,-().

4.G.W.Peters,C.L.Hallemeier,K.R.Jethwa,TimetoReconsiderStagingLaparoscopyinPancreaticCancer?0,JCO.20..

5.E.M.O’Reilly,C.Ferrone,ReplytoG.W.PetersetalandS.Shietal.0,JCO.20..

6.S.Shi,J.Hua,X.Yu,NeoadjuvantTreatmentforPancreaticCancer:StillaControversialIssue?0,JCO.20..

7.G.v.Tienhoven,E.Versteijne,A.H.Zwinderman,C.J.Punt,C.H.v.Eijck,ReplytoS.ShietalandG.W.Petersetal.0,JCO.20..

8.欧政林,李宜雄,纪连栋,柯牧京,胰腺癌新辅助治疗的共识及争议.中华外科杂志

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