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2018-8-28 来源：本站原创 浏览次数：次作者：张太平冯梦宇
文章来源：国际外科学杂志,,44(6)
胰腺癌是一种起病隐匿、恶性程度高且预后差的消化系统恶性肿瘤。最新的流行病学资料表明，胰腺癌的5年生存率约为8%，分别位居美国和我国恶性肿瘤死亡原因的第4位和第6位。版美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南根据影像学表现将胰腺癌分为以下4类：可切除型胰腺癌(Resectablepancreaticcancer,RPC)，交界可切除型胰腺癌(Borderlineresectablepancreaticcancer,BRPC)，局部进展型胰腺癌(Locallyadvancedpancreaticcancer,LAPC)和远端转移型胰腺癌(Disseminatedpancreaticcancer,DPC)。
LAPC的诊断标准非常严格，包含以下几条：无远端转移；若肿瘤位于胰头及钩突，侵犯包绕肠系膜上动脉或腹腔干且范围°，或侵犯空肠动脉第一支，肠系膜上静脉和门静脉受侵或闭塞导致无法重建；若肿瘤位于胰体尾，侵犯包绕肠系膜上动脉或腹腔干且范围°，侵及腹腔干及腹主动脉，肠系膜上静脉和门静脉受侵或闭塞导致无法重建。
外科医师既往对LAPC束手无策，即使尝试手术，也很难达到R0切除；LAPC的诊断标准也很难把握，标准过松容易导致分期偏高，使得相当一部分患者失去手术机会，而标准太严易导致分期偏低，增加了手术难度和风险。目前关于LAPC的诊断方法和治疗方式的选择仍存在很大争议。
根据当前的研究进展，多数医疗中心认为新辅助治疗(化疗和放疗)可以使部分LAPC降期至BRPC甚至RPC，提高了R0切除率，有利于延长患者的总体生存期；并且新辅助治疗后再次分期，影像学表现不一定能准确评估肿瘤的可切除性。基于最新的研究进展并结合笔者的临床实践和经验，本文将探讨LAPC的外科诊治理念和方法。
一、局部进展型胰腺癌的诊断策略
随着手术技术的不断提高以及多学科综合治疗协作(Multidisciplinaryteam,MDT)理念的发展，学术界普遍认为应采取以外科为中心的MDT模式评估LAPC的可切除性。因此，需要同时考虑肿瘤位置、肿瘤标志物CA19-9水平，以及CT、MRI、EUS、PET/CT等影像学表现，从而确保LAPC分期的准确性。
1.CA19-9：
既往的研究表明，术前CA19-9升高的水平可以用来鉴别胰腺良恶性疾病。联合影像学表现、腹腔镜探查结果以及穿刺活检结果，CA19-9可以为胰腺癌临床分期和可切除性评估提供额外的依据。Chao等研究表明，对于接受新辅助化疗的LAPC、胰体尾肿瘤，化疗后CA19-U/ml以及CA-.8U/ml提示肿瘤可能切除以及更高的无病生存期和总生存期。
Tzeng等研究表明，例交界可切除性胰腺癌中接近80%接受新辅助化疗后CA19-9水平明显下降；新辅助化疗后CA19-9可以恢复正常水平的胰腺癌患者预后优于CA19-9升高或不变者；新辅助化疗前后CA19-9水平越低，预后越好。因此，CA19-9可以用来预测LAPC患者新辅助化疗的敏感性，从而间接评估手术可切除性以及预后。
2.CT：
腹部增强CT＋胰腺薄扫＋三维重建可清晰显示肿瘤的局部浸润范围及血管受侵情况，是目前用于LAPC可切除性评估的主要方法。研究表明，CT用于评估初始治疗的胰腺癌可切除性的准确性达70%～85%，而评估新辅助治疗后LAPC是否降期以及可切除性的准确性较低。
结合笔者的临床实践经验，部分LAPC经新辅助治疗后肿瘤明显减小，但血管受侵犯程度变化不显著，按照NCCN指南分类仍归为LAPC，但手术中发现血管受侵犯程度明显缓解，究其原因，主要是因为无法准确区分肿瘤浸润和放化疗后肿瘤局部产生的炎症反应。
此外，CT用于评估较小的肝和腹膜转移灶的敏感性较低，因此，需要联合PET/CT、肝动态增强MRI和腹腔镜探查等排除远端转移，从而确定LAPC的诊断。
3.MRI和MRCP：
由于普及率低、费用昂贵，MRI检查并不作为LAPC的常规评估方法，但是考虑到分期的准确性，笔者推荐有条件的单位常规行肝动态增强MRI以排除隐匿肝转移灶，避免分期过低以及过度治疗。MRCP可为胰头肿瘤合并胰胆管扩张的患者提供较高的诊断价值，有助于评估肿瘤位置及胰胆管是否受侵犯，不作为LAPC的常规诊断方法。
4.EUS-FNA和ERCP：
EUS主要用于评估胰腺肿瘤的良恶性，只能评估特定类型的血管侵犯，因此不作为LAPC的常规诊断手段。EUS引导下胰头肿物穿刺细胞学检查(EUSguidedfineneedleaspiration，EUS-FNA)可提供病理学诊断依据，为LAPC行新辅助治疗提供证据。
对于合并严重梗阻性黄疸的胰头肿物患者，ERCP不仅可作为诊断手段，而且可同时行活检提供病理诊断，也可行胆管支架置入减黄，为接受新辅助治疗创造条件。对于有望降期行手术治疗的LAPC，优先考虑塑料支架置入减黄。
3.PET/CT：
PET/CT不作为胰腺癌术前的常规评估手段，其主要用于评估肿瘤是否存在远端转移。研究表明，PET/CT可用于筛选对新辅助放化疗敏感的LAPC。虽然其价格昂贵且检出率低，但对于LAPC，笔者建议常规行PET/CT检查排除远端转移并确定新辅助放化疗敏感性。避免漏诊远端转移导致分期偏低，也可避免出现过度治疗。
二、局部进展型胰腺癌的外科治疗
虽然NCCN指南对LAPC的诊断标准作出了精确的界定，但目前的观点认为仍有部分LAPC经新辅助治疗后可降期从而接受手术治疗。结合研究现状和笔者的临床实践经验，所有诊断的LAPC均应考虑先接受新辅助治疗，根据治疗反应决定是否手术。
若新辅助治疗后降期明显，再行手术根治肿瘤，争取行R0切除；若新辅助治疗后降期不明显，存在两种情况，其一是肿瘤确实对治疗不敏感，应考虑更换放化疗方案，另外一种情况是肿瘤对治疗有反应，但当前的诊断手段无法评估(CA19-9和CT表现等)。
1.新辅助治疗：
关于胰腺癌的新辅助治疗一直备受争议，相关研究多为回顾性研究，样本量小，缺乏大样本前瞻性研究证实新辅助治疗的疗效。目前的研究结果显示，新辅助治疗可以增加部分LAPC和BRPC的R0切除率，但没有明确的证据表明其可以提高患者的总体生存率。
近年来，大量的研究表明，新辅助放疗、化疗及化疗联合放疗可以使部分LAPC降期至BRPC甚至RPC，从而增加了手术根治性切除率，改善患者预后和延长总体生存时间。化疗方案分为两大类：第一类为基于铂类和氟尿嘧啶的改良FOLFIRINOX方案，另一类为基于吉西他滨和白蛋白紫杉醇的化疗方案。NCCN指南也推荐FOLFIRINOX和白蛋白紫杉醇联合吉西他滨两种方案用于胰腺癌新辅助化疗。
目前的观点认为，虽然放疗可以使肿瘤组织纤维化，增加了手术难度，但能提高R0切除率并降低术后复发率，该观点尚缺乏大型前瞻性研究证据支持。目前的研究存在以下不足：样本量小、单中心、非随机对照、回顾性以及多为Ⅰ期和Ⅱ期临床试验等。亟需大样本、多中心、前瞻性随机对照研究为LAPC的新辅助放化疗提供依据。
2.手术治疗：
新辅助治疗后降期的LAPC应尽量争取行根治性手术切除。手术方式的选择主要依据肿瘤的位置、大小以及对周围组织和血管的侵犯程度。常见的手术方式包括胰十二指肠切除术(Pancreatoduodenectomy,PD)、胰体尾＋脾切除术(Distalpancreatectomy,DP)、全胰腺切除术(Totalpancreatectomy,TP)。
若肿瘤位于胰头，则选择PD；若肿瘤位于胰体尾，则选择DP；若肿瘤在胰腺腺体内播散或多灶导致胰腺切缘阳性，可考虑行TP。同时行标准淋巴结清扫术。由于LAPC多累及周围脏器或侵犯周围血管，即使新辅助治疗后降期，血管侵犯程度及周围水肿粘连程度均较严重，只有行扩大切除根治术才能保证R0切除。
扩大切除根治术包括联合周围多脏器切除术、血管切除重建术以及淋巴结扩大清扫术，其中淋巴结扩大清扫术并不能改善患者总体预后和生存时间，因此学术界不主张行该术式。国际胰腺手术研究组年发布的胰腺导管腺癌扩大切除共识指出，扩大切除术的中位存活时间及5年存活率均接近于标准切除术，优于姑息性化疗或放化疗。
扩大切除术增加了围手术期并发症发病率，但并没有增加病死率。最近的一项Meta分析进行了包含22项的回顾性研究，纳入例患者，研究表明，联合血管切除组的围手术期并发症发病率和病死率与标准手术组相当，而R0切除率明显低于标准手术组。
一项多中心随机对照研究显示，例行PD的患者中，有14%接受了血管切除重建，其R0切除率与未切除血管组相当。最新的一项研究表明，扩大切除术明显增加了围手术期并发症发病率和病死率，尤其是行扩大全胰腺切除术者。
而动脉切除重建由于显著增加了围手术期病死率，尚未得到学术界的认可。因此，扩大切除术涉及到多脏器切除以及肠系膜上静脉、门静脉等血管的切除重建，手术难度和风险极高，医院常规开展，笔者认为只有较大的胰腺外科中心才可施行扩大切除术。
三、结论和展望
目前，关于LAPC可切除性评估和治疗的研究多为单中心、小样本、回顾性研究，尚需大样本、多中心、前瞻性随机对照研究进一步证实LAPC可切除性的最佳评估体系以及新辅助治疗的有效性。
结合临床实践和经验，笔者认为外科医师应该个体化评估LAPC的可切除性，严格把握手术适应证，不可采取激进的手术方式，应结合自身的手术水平以及患者意愿选择最佳的治疗方式，以确保医疗安全以及患者获益最大化，减少不必要的医疗资源浪费。
参考文献
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