胆管癌和胰腺癌一线治疗失败后的治疗策略

来源：丁香园

但很多胰腺癌患者无法承受多药二线化疗，所以仍需进一步明确既能控制病情进展，又能避免影响患者生活质量的治疗方案。基于此毒副作用小的疫苗治疗很受重视，目前有几项临床试验正在进行这方面的研究。

图转移性胆管癌的一、二线化疗

1.疾病负荷与治疗胆管癌（BTC）发病率并不高，多数国家胆囊癌和肝外胆管癌发病率介于4-10/,/年，诊断时多为进展期，只有25%可切除。近年不可切除BTC预后改善，但5年生存也只有10%。起源于胆囊、肝内外胆管及壶腹部的肿瘤，主要组织学分类是腺癌、乳头状癌和粘液腺癌。手术是早期BTC的标准治疗，根据肿瘤位置不同有不同的术式：胆囊切除术治疗胆囊癌、肝切除治疗肝内胆管癌、胰腺十二指肠切除治疗远端肝外肿瘤，对肝门处肿瘤则需根据Bismuth分型进行手术。含氟脲嘧啶或吉西他滨的辅助性化疗，或是与放疗联合，以增加手术疗效，减少疾病复发。含氟脲嘧啶的放化疗可用于治疗不可切除的疾病。对转移性疾病，化疗可有效控制疾病传播，吉西他滨联合顺铂是BTC标准一线治疗。双药方案与单药吉西他滨相比，PFS、OS和RR更优。进一步比较吉西他滨+奥沙利铂（GEMOX）、氟脲嘧啶+叶酸和最佳支持治疗，GEMOX组的PFS、OS和RR分别为8.5个月、9.5个月和30.7%，高于对照组。传统化疗基础上加入抗EGFR治疗不改善BTC的OS。2.进展期BTC一线治疗进展后毫无疑问，一线后治疗BTC的文献极少，因为BTC的异质性和少见性很难完成临床试验。而且病情迅速恶化、体能下降使得不足一半的患者有机会接受二线治疗。所以目前尚未明确BTC的标准二线治疗，临床上常采用转移性胰腺癌方案进行治疗。

目前尚无随机对照试验。一项回顾性研究中纳入了例患者，只有25%BTC患者接受了二线治疗，共有几种化疗方案，但结果都让人失望，RR只有9%，PFS和OS分别为2.8和7.5个月；大多数研究采用单药化疗，RR波动于0-33%；吉西他滨治疗失败后给予S-1，PFS和OS分别为5.4和13.5个月，这是研究中较好的结果；目前还有II期研究氟脲嘧啶联合奥沙利铂的治疗作用。在靶向治疗时代，血管生成抑制、靶向酪氨酸激酶信号途径，控制基质反应和免疫反应都可考虑用于治疗BTC。30%的BTC中有EGFR和HER2过表达，而50%病例中有VEGF表达，EGFR过表达与VEGF相关，是胆管癌不良生存的预后指标。15%的病例高表达肝细胞生长因子受体（MET），MET是肝内胆管癌OS和DFS的独立预后不良因素。IFG-1R、MEK、PI3K、AKT和mTOR也用于抑制肿瘤治疗，抗VEGF抗体、酪氨酸激酶和MEK抑制剂都在II期研究中进行评估，一些临床前数据显示有效，但临床结果却不尽人意。总之现有结果对进展性的BTC治疗尚无结论，几乎没有临床试验评估靶向药物与化疗联合。需要进一步研究既有治疗活性、毒性可控的治疗方案。节拍化疗全身化疗通常尽可能使用可承受的最大剂量以达到最大疗效，但是标准化疗常需要休息才能从副损伤中恢复，而这段休息时间不但肿瘤有重新生长机会而且还是对耐药克隆的筛选。上世纪90年代出现了一种抗癌治疗新概念：反复低剂量抗增殖药物能抑制肿瘤生长。节拍治疗的主要作用是抑制血管生成，其它机制包括刺激抗肿瘤免疫、诱导树突细胞成熟和直接抑制肿瘤细胞生长。关于节拍化疗的研究结果变化很大，既有满意结果也有疗效皆无，总体来说节拍治疗耐受不错，毒性轻微，毒性包括恶心、呕吐、转氨酶升高、疲劳和中性粒细胞减少。事实上只有少数研究纳入胰腺癌或BTC患者进行节拍治疗试验。Steinbild领导的II期试验招募了37例患者，癌症类型中包括胰腺癌和胆管癌，患者接受口服卡培他滨（mg，2/日）联合塞来昔布。结果显示耐受良好，既有抗肿瘤作用也有抗血管生成作用。Young领导的II期试验中采用低剂量环磷酰胺、每周长春碱和罗非考昔治疗，47例患者有5例胰腺癌。30%患者临床获益、毒性中等。另一项研究评估节拍性卡培他滨维持治疗胃肠道癌症时的安全性情况，结果显示毒性轻微，主要为1-2级疲劳和手足综合征。Miger领导的一项研究中采用极低剂量卡培他滨治疗胃肠道癌症，35例胃肠道肿瘤患者，疾病控制率76%，6/35例患者症状姑息长达2年余。专家意见胰腺癌和胆管癌是少见侵袭性疾病，预后差，肿瘤生长快，化疗效果差。治疗应是多学科治疗如手术、内镜治疗恶性胆管阻塞和胃梗阻、化疗和放疗。转移性疾病患者较少有机会接受特别强烈的化疗，只有极少一部分患者有机会接受二线治疗。由于疾病发生率较低且进展快，较少有机会进行比较性研究，研究多为回顾性或非随机试验，目前只有CONKO-一项III期研究，比较叶酸+氟脲嘧啶±奥沙利铂，结果支持OFF是吉西他滨治疗失败后，可以作为有效的二线治疗。去年ASCO中NAPOLI-1试验结果支持MM-作为前导治疗进展性胰腺癌。包含奥沙利铂、依立替康和抗EGFR的双药或三药方案治疗也有一些值得进一步研究。最后免疫治疗Cy/GVAX+CRS-能延长生存且毒性较小，目前这一领域中研究很多，期待阳性结果。比较性研究结果显示，在FOLFIRINOX治疗失败后，可以采用含有吉西他滨的方案作为二线治疗，含奥沙利铂或含依立替康可以作为吉西他滨治疗耐药肿瘤的二线治疗。有关BTC二线治疗的文献极少：只有少数研究招募了少量患者，而且没有随机试验。就OS而言，抗EGFR、mTOR抑制剂的疗效好一些，但所有结果需要进一步证实。持续低剂量化疗治疗各种实体瘤的研究很多，其中也包括胃肠道癌。这种化疗方法的最大优势是良好的耐受性，老年患者和身体状态较差的患者也可以接受治疗，而且现有经验表明节拍化疗可用作耐药胃肠道肿瘤的姑息治疗。此外良好的耐受性使得节拍化疗特别适合联合化疗，但仍需要进一步研究。总之更新、更有效的治疗胰腺癌和胆管癌的方法仍在探讨中，有很多工作要做，包括复杂的基因组改变、靶向治疗、发现新的抗增殖药物、节拍化疗等。免疫治疗已证实在实体瘤中的作用，能否在进展性胰腺癌中发挥作用仍拭目以待。此外很重要的一点是以什么指标做为治疗终点最合适，至少要保证患者生活质量不受太大影响。未来5年展望流行病学特征、侵袭性的生物学行为使得胰腺癌和胆管癌不能很好的进行具有检验效力的临床试验，尤其在二线治疗条件下。对既往接受过治疗的患者，控制疾病进展并尽量减少对生活质量的影响仍是首要任务。未来5年内，有可能看到双药化疗或许优于单药化疗的结果以及新药对难治病例的治疗作用。然而太多驱动肿瘤生长和播散的分子机制尚不清楚，如何跨越单纯化疗将靶向治疗纳入也暂不可知，如何让免疫系统进一步发挥作用也需要进一步明确。目前有许多临床研究正在进行，也许会为治疗带来新的选择，其中最让人激动的是免疫治疗领域，免疫治疗可能对胰腺癌产生较好的治疗作用，现有研究正在试图将免疫治疗单独作为新的标准治疗手段或与传统化疗联合作为标准治疗手段。