学术分享胰腺癌MDT管理之早期胰腺

纪念斯隆-凯特琳癌症中心EileenM.O’Reilly教授

　　编者按：一直以来，胰腺癌因其生存率低而被称为“癌中之王”。早在年，美国国家癌症中心就开始了对胰腺癌多学科综合治疗（MDT）模式的探索。历经30余年的发展，MDT已发展成为中晚期胰腺癌最适宜的诊疗模式，医院肿瘤治疗的重要模式。近期，“云学院中美MDT医院管理系列课程”第十期刊发了NCI胰腺工作组主席、纪念斯隆-凯特琳癌症中心胰腺癌部门副主任EileenM.O’Reilly教授通过国际网络教育平台分享的纪念斯隆-凯特琳癌症中心关于胰腺癌MDT管理的经验。现将精彩内容及讲课幻灯、视频与广大医学同道分享!

胰腺癌整体治疗效果欠佳可能源于复杂的基因突变

　　在美国，年新诊断的胰腺癌有例，死亡例。胰腺癌是死亡率高于发病率的恶性肿瘤，在常发肿瘤中排第九或十位，但死亡率排第四，预计到年，胰腺癌的死亡率将上升到第二位，仅次于肺癌。

　　由于胰腺癌的恶性程度较高，生存期及预后较其他恶性肿瘤，如肠癌和前列腺癌都要差，胰腺癌的整体治疗效果欠佳，在过去几十年间，5年总体生存（OS）率始终维持在7%~9%的较低水平。除此之外，胰腺癌预后差、生存期较短，这可能是由其肿瘤微环境复杂及特殊的生物学行为导致。胰腺癌的基因突变较为复杂，目前尚未找到有效的生物学标志物及治疗靶点，这对胰腺癌的治疗造成很大困难。

90%以上的胰腺癌患者存在K-ras突变

胰腺癌最早是从胚胎细胞形成良性的导管细胞，进一步再生长成为胰腺上皮内新生物。这种新生物的形成与发展共分为三个阶段，各自发生不同的基因改变，不同阶段可能会持续十年或几十年，最终生长成为具有侵袭性的恶性肿瘤。如果在胰腺癌发展的早期进行生物学标志物的筛选，进行早期干预和治疗，可能获得较好的治疗结果。

胰腺癌从早期良性发展为侵袭性肿瘤的过程中，最值得 　　

其他系统病症可能成为胰腺癌高危因素或筛查条件

大样本临床数据显示，胰腺癌患者的中位年龄是71岁左右，男性患者多于女性，比例为1.3:1。在美国，非裔美国人发病率较高。吸烟是胰腺癌的高危因素之一，吸烟人群的发病率比普通人群高2~3倍。研究发现，胰腺癌患者中约25%有吸烟史。肥胖（BMI＞30）、缺少锻炼、高脂饮食以及酒精摄入较多的人群都是胰腺癌高危人群。

　　此外，有慢性胰腺炎病史的人群也是高危人群，而且胰腺癌可能表现出慢性胰腺炎的症状。慢性乙肝、丙肝也是高危因素。

　　A型、B型糖尿病也可能会增加一些胰腺癌的发病率。最近研究发现，C型糖尿病可能也与一些胰腺癌有关。一个人没有高糖饮食、肥胖或糖尿病家族史，如果突然出现糖尿病，也可以作为胰腺癌的早期筛查条件。

　　关于遗传及家族史，研究发现约10%的胰腺癌与遗传因素有关。目前确定了一些基因与少数胰腺癌有关。单个基因突变可能会导致胰腺癌综合征，例如，BRCA1和BRCA2基因突变会导致遗传性乳腺-卵巢综合征，关于这两个基因的亚组分析以及治疗的研究都在进行；还有错配修复基因突变导致的一些综合征，如MLHI、MSH2突变导致遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），也称为Lynch综合征，也是一种与胰腺相关的常见综合征。

胰腺癌分期需特别 　　

　　胰腺癌分期需要特别 　　如果胰腺肿瘤没有肠系膜上动脉、静脉、门静脉或腹腔静脉等血管的侵犯或包饶，往往可以直接进行手术。局部不可切除的胰腺癌大多是肿瘤已侵犯淋巴结、肠系膜上动脉、静脉以及门静脉区、腹腔干或肝动脉等区域，如果切除，将导致周围血管无法重构，因此可考虑药物治疗。胰腺癌中约50%属于边缘可切除，对于这部分患者目前还存在争议，一定程度上有肠系膜上动脉、静脉或门静脉的侵犯，但又不是完全包饶，如果直接手术可能导致边缘切除不彻底，患者预后不良，因此对这些患者强烈建议先做新辅助治疗，待重新评估后再考虑手术。

　　可切除胰腺癌可以直接进行手术，但如果对是否存在转移有疑虑，如CA19-9较高，可以进行诊断性腹腔镜检查，还有一部分患者可以进行新辅助化疗±放化疗治疗后对分期进行重新评估，然后考虑手术切除；对于边缘可切除患者，建议先进行新辅助化疗，重新评估分期，然后考虑手术；对于部分有局部血管侵犯的患者，往往需要进行局部血管切除以及重建，因此治疗时需要慎重。

　　胰腺癌患者80%左右采取的是胰十二指肠切除，主要针对靠近胰头的肿瘤，对于靠近胰体、胰尾的20%患者，往往不需要进行胰十二指肠切除，只需要进行远端切除胰切除、联合或不联合脾脏切除。胰腺癌手术较为复杂，风险较高，而且该手术需要进行护理、辅助治疗等全程管理，医院才能够进行。胰十二指肠切除术的死亡率为2%~4%，手术并发症的发生率相对较高，如胰瘘等。

吉西他滨+卡培他滨联合化疗或成术后辅助治疗标准方案

CONKO-研究是欧洲的一项多中心、开放性标签的Ⅲ期临床随机试验，旨在评估吉西他滨用于胰腺癌患者肿瘤灶全切后辅助治疗的有效性和安全性。研究按肿瘤分期、淋巴结状态及手术状态对患者进行分层，将患者随机分组分别接受吉西他滨辅助治疗6个月或仅临床观察。研究的主要终点为DFS，次要终点包括治疗安全性和OS。

　　结果显示，共纳入例患者接受随机分组，其中例患者符合意向治疗分析标准。中位随访期为个月，有例患者复发，例患者死亡。结果显示，吉西他滨组的中位DFS为13.4个月，显著优于观察组的6.9个月；对于OS，吉西他滨组为22.8个，月观察组为20.2个月，虽然延长较短，但仍有显著差异，这可能是由于观察组部分患者在复发后给予了吉西他滨治疗的缘故。该项研究结果提示：对于根治性切除后的胰腺癌患者，吉西他滨辅助治疗可改善患者生存。这为吉西他滨应用于临床提供了有力支持。

　　ESPAC-4研究是一项国际、多中心、开放标签的随机Ⅲ期临床试验。在年第52届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，该研究的主要负责人英国利物浦大学的JohnP.Neoptolemos教授报告了该研究的主要成果。

　　研究共纳入例胰腺导管癌术后患者（例纳入分析），随机分为两组，吉西他滨组例，吉西他滨+卡培他滨组例。患者中位年龄65岁，男性占比57%，WHO体力状态评分0、1、2分别占比42%、55%、3%。患者术后CA平均为9kU/L。中位最大肿瘤为30mm，60%患者为R1切除，80%为淋巴结阳性，40%为低分化。

　　结果表明，吉西他滨+卡培他滨联合组患者中位OS为28月，吉西他滨单药组为25.5月，两组5年OS率为28.8%vs.16.3%（HR=0.82，P=0.）。安全性方面，吉西他滨单药组有例共发生了次3/4级不良事件，吉西他滨+卡培他滨组中的例共发生了例3/4级不良事件，两组差异无统计学意义（P=0.）。

　　该项研究提示，吉西他滨+卡培他滨联合化疗与吉西他滨单药治疗相比能显著提高胰腺癌患者生存率。基于这一研究结果，美国可能将吉西他滨+卡培他滨联合化疗方案作为胰腺癌术后辅助治疗的一个标准方案，而对于部分亚洲医生，可能会考虑将S-1加入其中。

展望

关于胰腺癌术后辅助化疗，吉西他滨的疗效值得肯定，吉西他滨+卡培他滨的联合化疗可进一步提高患者的生存。目前，仍一些辅助/新辅助治疗的研究正在进行，例如RTOG、PRODIGE研究等。我们期待这些研究的结果，从而指导化疗药物在胰腺癌中的临床实践。

EileenM.O’Reilly,MD

◇纪念斯隆-凯特琳癌症中心资深医师

◇威尔康乃尔医学院医学教授

◇纪念斯隆——凯特琳癌症中心DavidM.Rubenstein胰腺癌中心临床研究副主任

◇NCI胰腺工作组主席

◇NCI胃肠道联合合作组主席

◇美国国立综合癌症网络（NCCN）胰腺版块—胰腺癌行动网络科学咨询委员会成员

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