晚期胰腺癌双靶向联合治疗基因检测指导抗

转自：全球会诊专家

95%的浸润性胰腺导管癌具有K-ras突变，而Ras蛋白是多个下游信号级联反应的主要调控因子，如MAPK通路（RAF-MEK-ERK通路），但靶向K-ras突变的治疗方法疗效不尽如人意。90%以上的晚期胰腺癌患者可检测到EGFR，EGFR及其下游信号分子的过度表达也常出现在胰腺癌中，目前厄洛替尼联合吉西他滨已用于晚期体胰腺癌，可获得6.24个月的中位生存时间。在体外细胞及实验动物研究中发现，抑制胰腺癌细胞系的MEK可增强EGFR磷酸化，激活PI3K-AKT，若同时抑制EGFR活性，此反馈可被完全终止。因此MEK与EGFR抑制剂联合作用可显著杀伤胰腺癌细胞、抑制移植瘤生长。那么在人体内，这种豪华版治疗方案究竟疗效如何？

临床前研究数据显示MEK和EGFR抑制剂双靶联合治疗胰腺导管腺癌可获得协同增效，故设计一项多中心、非随机、单臂、开放、II期临床研究，评估MEK1/2抑制剂司美替尼（selumetinib）联合厄洛替尼治疗经治的晚期胰腺导管腺癌。

年1月至年1月，纳入46例晚期胰腺癌患者，均接受过化疗如FOLFIRINOX方案、或联合GEM方案等，其中大部分患者在入组时即有远处转移病灶，ECOGPS评分0-1分，接受司美替尼mg+厄洛替尼mgqd，q3w，首要研究终点为总生存，并探索潜在的疗效预测分子标志物。

中位治疗周期数为2周期（1-7个周期），按照RESIST标准评估，19例（41%）患者疾病稳定（SD）超过6周（其中12名患者超过12周），尽管有12名患者影像评估显示肿块缩小，但未观察到PR、CR，中位无进展生存时间为1.9月（95%CI,1.4-3.3月），中位总生存时间为7.3月（95%CI,5.2-8.0月）；自研究开始统计，58%的患者生存时间达6月（其中有23%的患者生存时间达1年）。38例患者基线CA19-9可评估，其中13例患者CA19-9水平下降50%以上，亚组分析显示具有上皮表型即高水平E钙黏蛋白的患者对治疗更敏感。利用下一代基因测序发现血清肿瘤DNA水平与机体肿瘤负荷相关，33名患者治疗前后可检测到循环肿瘤细胞，但其富集数目与疗效无明显相关。治疗相关的不良事件可耐受，多为腹泻、皮疹、呕吐等。研究终止后，27例患者接受后续化疗，包括：8名患者接受FOLFOX或CapOx方案化疗，2名患者接受FOLFIRINOX方案化疗，12名患者接受GEM联合白蛋白结合型紫杉醇方案化疗，2名患者接受卡培他滨单药化疗，15名患者未接受后续治疗，4名患者失访。

MEK/EGFR双信号通路抑制治疗胰腺癌显示了一定的抗肿瘤活性，特殊分子类型如高水平E钙黏蛋白的患者可能从中明显获益，但因研究本身设计的欠缺，需要更多的临床研究探索发现更多的MEK抑制剂及其分子标志物。尽管研究终点即24周的生存率至少达43.5%，达到了统计学的预设标准，但此获益究竟有无临床意义？从经济--效益比上来说，是否值得推荐？尽管晚期胰腺癌高表达K-ras突变、EGFR，其靶向治疗在初步临床研究中未获得如在肠癌、肺癌中应用的显著疗效，故MEK/EGFR双信号通路在胰腺癌中的重要性仍需进一步研究。

双靶向联合治疗晚期胰腺癌：MEK/EGFR抑制剂

ClinCancerRes.Aug6.pii:clincanres...[Epubaheadofprint]

全球肿瘤医生网报道一例基因检测指导靶向治疗乳腺癌案例。

现病史：

患者，女，53岁，晚期炎性乳腺癌，骨转移和肝转移，级别为T4dN1M1四期。穿刺活检诊断为浸润性导管癌，3级，真皮淋巴管内见肿瘤栓子。免疫组织化学检测：雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达均为阴性，人表皮生长因子受体2（HER2）3t阳性。

初始治疗：采用曲妥珠单抗（赫赛汀）、多西紫杉醇（泰素帝）和卡铂（伯尔定）联合治疗后，取得显著疗效和影像学改善。八个月后，病人出现失语，MRI和CT证实颅内左侧额顶区出现单一转移灶。

复发灶基因检测和治疗方案：

开颅后发现一个2.4厘米的转移瘤，ER阴性/PR阴性/HER23t阳性。伽玛刀照射治疗后一个月，MRI扫描发现第二个0.5厘米的脑转移瘤，遂开始卡培他滨（希罗达）和拉帕替尼（Tykerb）联合化疗。先后采取的治疗方案还包括：再次伽玛刀照射；治疗方案中增加曲妥珠单抗；环磷酰胺（环磷酰胺）和氨甲蝶呤化疗，结合拉帕替尼和曲妥珠单抗。患者接受治疗的同时，乳腺和皮肤进行活检，肿瘤组织送交FoundationMedicine基因检测公司进行检测。

患者样本基因组谱显示ERBB2（幼红细胞白血病病毒致癌基因同源物2）基因扩增表达（拷贝数?8），与先前免疫组化结果HER2-3t阳性的扩增表达一致。其它碱基取代突变体包括：EGFRLR（2％），PIK3CA（磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸肌醇-3-激酶，催化亚基的α）HR（9％），肿瘤蛋白质p53（TP53）KN（8％），和共济失调毛细血管扩张症突变（ATM）的LS（51％）。

疗效：

根据检测结果，患者开始每日一次口服毫克剂量的EGFR靶向药物厄洛替尼，并继续使用曲妥珠单抗和环磷酰胺/氨甲蝶呤化疗。患者能够耐受低度疲劳和皮疹等副作用。治疗两个月后，转移病灶FDG亲和力显著降低。治疗四个月后，病灶对厄洛替尼仍有持续的反应。

治疗八个月后，患者才出现渐进的神经症状包括癫痫、构音障碍和右侧虚弱无力等症状。在进行抗惊厥药和类固醇药物治疗和神经外科治疗后，发现胸壁和淋巴结癌转移。

厄洛替尼已批准用于EGFR突变的小细胞肺癌（SCLC）复发患者的治疗，通常无进展生存期为8个月。

延伸阅读:基因检测如何指导抗癌治疗

基因检测分析方法是如何指导抗癌的？

现代基因检测技术已经能够帮助癌症患者和医生更深入的了解导致癌症发生的基因改变，这些基因改变可以发生在任何癌症上。当我们掌握了癌症的基因改变后，传统的化疗药物越来越被毒性更低，更有效的专门针对这些ＤＮＡ改变的靶向治疗药物替代。

癌症患者全基因检测能够帮助医生揭示这些促使癌症生长的基因改变，并找到那些以前不会被考虑的靶向治疗药物。由于能够分析所有已知与人来癌症相关的基因，他们比任何其他检测更全面，能找到更多潜在治疗方法。

关于癌症基因检测

基因检测分析公司致力于通过深入了解每个癌症患者的特殊基因改变，为癌症治疗药物选择提供个性化指导。包括针对实体瘤的检测和对血液恶性疾病、肉瘤、儿童癌症的检测，为癌症患者提供了最全面的基因图谱分析，了解癌症患者的分子学改变，提供相关的靶向治疗药物和临床试验信息。基因分析检测平台通过为临床医生提供癌症患者基因检测服务，帮助医生选择靶向治疗方案，并提供充分的临床文献支持和循证医学证据支持。

实体瘤检测服务

可以补充传统癌症治疗决策工具，并能通过每个癌症患者的基因改变匹配不同的治疗药物和临床试验。这项检测是通过使用二代测序技术检测与实体肿瘤发生相关的所有基因改变。

检测报告采用界面友好的解释性报告，明确每一个癌症患者的基因改变，并提供相关的靶向药物信息和临床试验信息，帮助医生决定治疗方案。

检测实体瘤中常见癌症相关基因。最近的基础和临床研究表明这些基因在实体瘤中会发生改变，包括碱基替换，插入，删除，拷贝数的改变和融合。

血液恶性肿瘤、肉瘤、儿童肿瘤检测服务

是针对血液系统恶性肿瘤（包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤）、肉瘤、儿童癌症的全面基因分析图谱，为肿瘤医师提供分子学改变信息和临床循证医学信息，为癌症患者提供相关的靶向治疗药物和临床试验信息。检测所有人类癌症中已知的４０５种癌症相关基因，包括碱基对替换，插入，删除，拷贝数的改变，选择性重排和基因融合（血液系统恶性肿瘤、肉瘤、儿童癌症中常见的基因改变）。除了ＤＮＡ测序，还对２６５种基因进行ＲＮＡ测序，检测基因融合，这是一种在血液恶性肿瘤、肉瘤和儿童肿瘤中常见的基因改变。可以高效配合临床医生工作，检测结果以简单易懂的方式为临床医生解读基因分析报告和相关的治疗选择、临床试验信息，并提供全面临床文献资料和循证医学支持。

癌症基因检测是如何帮助患者进行有效治疗的？

研究表明，罹患癌症时发生的基因改变不同，对药物的反应也不同。靶向药物能够特异地作用于引起肿瘤生长的基因，因而有更好的疗效。由于靶向药物在攻击肿瘤的同时对周围健康组织只是保护性的治疗，靶向治疗不仅比化疗更有效，而且副作用更低。在已经发现的数百个致癌基因中，每个基因又有可能发生很多种不同的改变，所以每个癌症患者的基因改变都是独特的。根据基因检测的结果，医生就可以从已经批准上市的药物或者正在进行临床试验的新药中，选择对患者高度敏感的、以及特异性很强的药物进行治疗。