论著单中心例胰腺导管内乳头状黏液瘤

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通信作者：金钢教授

李勃医师

李勃，张国虓，时霄寒，等.单中心例胰腺导管内乳头状黏液瘤术后病理学特征与预后相关性研究[J].中国实用外科杂志,,41(2):-.

单中心例胰腺导管内乳头状黏液瘤术后

病理学特征与预后相关性研究

李勃1，2，张国虓1，时霄寒1，沈硕1，

高绥之1，潘亚奇1，郭世伟1，金钢1

中国实用外科杂志,,41(2):-

摘要

目的明确胰腺导管内乳头状黏液瘤（IPMNs）病理学特征与预后的相关性，并结合IPMNs伴浸润癌（INV-IPMNs）病理学特征优化病人的分层。方法回顾性分析医院肝胆胰腺外科年1月至年12月例术后病理学诊断为IPMNs的病人的临床资料。采用Kaplan-Meier法分析IPMNs病理学特征与预后的关系，Logistic回归分析INV-IPMNs独立相关因素。对TNMⅡ或Ⅲ期、G3、R1、神经侵犯、脉管侵犯、胰胆管型/肠型6个病理学指标单独赋值为1，评价病人病理学指标赋值总分预测预后的价值。结果浸润型癌（P0.）和胰胆管型（P=0.）是IPMNs预后不良的主要危险因素。病变位于胰体尾较胰头颈钩突进展为INV-IPMNs的风险显著降低（OR=0.41，95%CI0.23-0.72，P=0.），多发部位病变较胰头颈钩突进展为INV-IPMNs风险显著增高（OR=7.60，95%CI1.90-30.35，P=0.）。肠型（OR=4.83，95%CI2.71-8.64，P0.）、胰胆管型（OR=12.05，95%CI5.72-25.4，P0.）较胃型进展为浸润型癌的风险显著增高。病理学指标赋值总分0-1分、2分和≥3分3层分级可有效预测INV-IPMNs的预后（P=0.）。结论INV-IPMNs的3级分层可有效预测预后，有助于指导病人术后精准管理。

基金项目：国家自然基金面上项目（No.）

作者单位：1医院肝胆胰外科，上海233；2中国人民解放军北戴河康复疗养中心，河北秦皇岛

通信作者：金钢,E-mail：jingang

smmu.edu.cn.

注：李勃和张国虓对本文具有同等贡献，为共同第一作者

胰腺导管内乳头状黏液瘤（intraductalpapillarymucinousneoplasms，IPMNs）是最常见的胰腺囊性肿瘤［1-2］，也是胰腺癌前病变之一，其可从低级别异型增生（lowgradedysplasia,LGD）发展为高级别异型增生（highgradedysplasia,HGD），甚至进展为浸润型癌，即IPMN伴浸润癌（invasiveIPMNs,INV-IPMNs）。随着影像学技术的不断进步，IPMNs确诊病人明显增多。IPMNs病人多采用手术治疗或定期随访，相关诊治指南包括欧洲胰腺囊性肿瘤循证指南（版）和国际胰腺病协会（InternationalAssociationofPancreatology,IAP）指南（版）［3-4］。上述指南对术后IPMNs的管理重点集中于病变复发的随访和监测，而INV-IPMNs的术后管理还有待形成共识［5］。研究结果发现，INV-IPMNs的5生存率为30%～90%，高于不伴IPMN的胰腺导管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma，PDAC），但远低于非浸润型IPMNs［6-7］。所以，明确术后IPMNs病理特点与预后的关系，有助于优化IPMNs术后病人的分层管理，尤其是对于INV-IPMNs的辅助治疗至关重要［8］。然而，IPMNs具有较强异质性，既往研究存在样本量小及病人选择偏倚的局限性［9-10］，同时病理学检查质量差异较大。所以，亟待在病理检查规范化的基础上开展扩大样本量的研究。本研究试图基于单中心例回顾性数据明确IPMNs病理学特征与预后的相关性，并结合INV-IPMNs病理学特征优化病人的分层，进而指导IPMNs病人的术后管理。报告如下。1资料与方法

1.1一般资料收集年1月至年12月在医院肝胆胰腺外科手术且术后病理学检查诊断为胰腺IPMNs的例病人资料。纳入标准：具有规范病理学报告，依据病理学报告诊断可分为LGD-IPMNs或HGD/INV-IPMNs。排除标准：（1）无随访数据。（2）IPMNs合并PDAC。（3）伴其他恶性肿瘤1例。（4）非IPMNs相关死亡4例。排除不符合纳入标准病例，共例纳入本研究，其中非INV-IPMNs例，INV-IPMNs例（图1）。本研究已通过医院伦理委员会审批。

1.2病理学检查及随访严格按照医院病理科胰腺病理标本处理规范并出具格式化的病理学检查报告（依据WHO病理分类第4版）。肿瘤部位分为胰头颈钩突、胰体尾和多部位。病理学检查诊断分为非INV-IPMNs（即LGD-/HGD-IPMNs）和INV-IPMNs。依据病变累及胰管分型包括主胰管型、分支胰管型和混合型，其确定综合病理学检查大体标本及镜下观察和术前影像学诊断。细胞分型包括胃型、肠型、胰胆管型和嗜酸细胞型。TNM分期依据AJCC（第8版）；分化程度（G）和切缘（R）状态评价依据《NCCN胰腺癌指南（.Verion1）》，其中G1-3分别为高中低分化，R1定义为显微镜下距切缘1mm内肿瘤细胞累及。神经侵犯和脉管侵犯分为有和无。本研究随访由北京零氪科技公司术后定期随访和查阅门诊病历系统两种方式完成，随访开始于病人出院，终点为死亡，随访截止时间为年5月，总生存时间（oversurvival，OS）为病人术后生存时间，术后生存时间90d者不纳入生存分析。

1.3INV-IPMNs分层评分方法明确预后密切相关术后病理学指标TNM分期、G、R状态、神经侵犯、脉管侵犯和细胞分型与INV-IPMNs生存的关系，病理学指标按照对预后的影响分为2类。依据各个病理学指标分类及对预后影响的差异对病人进行评分，相对预后不良病理学指标分类赋值为1分，另外一类赋值为0分，每例病人病理学指标评分计算总和。

1.4统计学处理采用SPSS25.0统计软件，分类变量采用χ2检验或者Fisher`s确切概率法，等级分类变量采用两独立样本Mann-WhitneyU秩和检验。生存分析采用Kaplan—Meier法和COX生存分析，并用Log-rank法进行显著性检验。Logistic多因素回归分析与浸润型IPMNs独立相关的危险因素。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1临床病理学特征与预后的关系例病人中，男女比例为1.73∶1，年龄（61.7±10.1）岁，范围19~83岁，中位年龄62岁。例（65.6%）病变位于胰头颈或钩突，例病变位于胰体尾，15例为多部位病变。例病理学检查诊断为LGD，23例为HGD，例为浸润型癌。病理学检查明确分支胰管型、主胰管型和混合型分别为例、例和34例。细胞学分型胃型、肠型、胰胆管型和嗜酸细胞型分别为例、例、53例和22例。进一步分析上述病理学特征与OS的关系，发现肿瘤位于胰腺体尾较胰头颈钩突和多发部位OS具有延长的趋势（P=0.，图2a），依据病变累及胰管的分型OS差异无统计学意义（P=0.，图2b）。浸润型IPMNs较非浸润型IPMNs预后显著不良（HR11.53，95%CI5.-26.02，P0.0，图2c），INV-IPMNs中位OS为51.5个月，而非INV-IPMNs未达中位OS。此外，细胞分型间OS差异具有统计学意义（P=0.，图2d），胃型预后最好，未达中位OS；而非胰胆管型预后最差，中位OS为64.0个月，其生存风险较胃型显著升高（HR3.，95%CI1.-7.，P=0.）。

2.2INV-IPMNs与临床病理学特征的关系肿瘤部位和细胞分型与INV-IPMNs独立显著相关（表1），其中病变位于胰体尾较胰头颈钩突进展为INV-IPMNs的风险显著降低（OR=0.41，95%CI0.23-0.72，P=0.）多发部位病变较胰头颈钩突进展为INV-IPMNs风险显著增高（OR=7.60，95%CI1.90-30.35，P=0.）；肠型（OR=4.83，95%CI2.71-8.64，P0.）和胰胆管型（OR=12.05，95%CI5.72-25.40，P0.）较胃型进展为浸润癌的风险显著增高。

2.3INV-IPMNs预后的分层研究研究结果发现，INV-IPMNs主要为TNM分期Ⅰ期（63.3%）和Ⅱ期（34.4%）。G3、R1、神经侵犯和脉管侵犯的比例分别为6.3%、4.7%、21.9%和6.3%，胰胆管型/肠型比例为73.4%（表2）。进一步分析上述病理学因素与OS的关系，发现G3较G1/2是预后不良的危险因素（图3a，HR=3.03，95%CI1.05-8.75，P=0.04），而TNMⅡ或Ⅲ期（图3b）、神经侵犯（图3c）、脉管侵犯（图3d）、胰胆管型/肠型（图3e）和R1（图3f）仅提示存在预后不良的趋势（P0.05）。只有G分期可对浸润型IPMNs的预后进行分层，但是G3所比例仅为6.3%，其分层效率较低。

对上述病理学指标进行评分（表2）并计总分，每例病人最低评分为0，最高评分为4，具体分布为0分18例（14.1%）、1分55例（43.0%）、2分37例（28.9%）、3分13例（10.2%）和4分5例（3.9%）。进一步研究发现3级评分（0~1分，2分和≥3分）可将浸润型IPMNs病人分为3组（图4），OS差异具有统计学意义（P=0.），其中2分（HR=2.37，95%CI1.11-5.07，P=0.26）和≥3分（HR=4.37，95%CI1.76-10.84，P=0.）较0~1分生存期显著延长。

3讨论IPMNs术前临床指标主要用于良恶性病变的预测，预测病人术后生存的价值有限。而针对IPMNs术后病理学的研究，一方面可深入认识IPMNs的生物学行为，便于指导术前潜在恶变IPMNs病人的筛查；另一方面可依据术后病理学特征指导病人的术后管理。2年版WHO胰腺肿瘤分类中同样将IPMNs分为LGD、HGD和浸润性癌3类，术前筛查主要