诊疗进展转移性胰腺癌初始治疗的新选择
2017-9-11 来源：本站原创 浏览次数：次小诺医生：近期对于晚期胰腺癌的化疗方案的进展改变了以往吉西他滨孤军奋战的局面，虽然生存提高不多，但对于胰腺癌这种恶性度高的癌症来说，这就是夜空中最亮的星星。
《新英格兰医学杂志》年10月31日刊上，VonHoff等人发布了一篇重要的文章，描述在转移性胰腺癌患者中进行的一项临床随机试验，对吉西他滨和吉西他滨+蛋白结合型紫杉醇方案的疗效进行比较。该试验对纳入的例患者进行随机分组，例分配到吉西他滨+蛋白结合型紫杉醇组，例分配到吉西他滨单药治疗组。吉西他滨+蛋白结合型紫杉醇组患者总生存期的中位数为8.5个月，而吉西他滨组患者总生存期的中位数为6.7个月。死亡的风险比为0.72（95%CI，0.62～0.83；P＜0.）。其他评价项目（包括无进展生存期和缓解率）也都是吉西他滨+蛋白结合型紫杉醇组占优。吉西他滨+蛋白结合型紫杉醇组患者大于3级的中性粒细胞减少的发生率为38%，其中3%的患者出现发热伴中性粒细胞减少，26%的患者开接受生长因子治疗。吉西他滨+蛋白结合型紫杉醇组患者累积的外周神经病的发病率为17%，经过临时中断蛋白结合型紫杉醇然后减量以后得到控制。然而，蛋白结合型紫杉醇只给与了开始预计剂量的71%。
研究详情：白蛋白结合紫杉醇联合吉西他滨提高胰腺癌生存率
根据上述结果，目前有两种联合细胞毒性药物化疗方案对初治的转移性胰腺癌有活性：吉西他滨+蛋白结合型紫杉醇方案和氟尿嘧啶、伊立替康+奥沙利铂联合方案（即FOLFIRINOX方案）。FOLFIRINOX试验也是在转移性胰腺癌患者中进行的，将例患者随机分配到FOLFIRINOX组或吉西他滨组。该试验中，FOLFIRINOX组患者的总生存期的中位数为11.2个月，吉西他滨组患者的总生存期的中位数为6.8个月。然而，尽管FOLFIRINOX方案的疗效不错，但是其毒性作用较大，FOLFIRINOX组中46%的患者出现了3级或4级的中性粒细胞减少，5%的患者出现了发热伴中性粒细胞减少，42%的患者需要应用生长因子——非格司亭支持治疗。FOLFIRINOX组患者3级或4级腹泻和感觉神经障碍的发生率也明显高于吉西他滨组。然而，尽管FOLFIRINOX组患者的不良反应发生率高于吉西他滨组，但是FOLFIRINOX方案可以通过减慢生活质量下降的速度来使患者获益，这很可能是因为该方案的抗癌活性。
研究详情：FOLFIRINOX与吉西他滨治疗转移性胰腺癌的效果对比
认识到交叉试验比较的局限性，临床肿瘤学家现在面临的问题是这两种方案哪一种应该作为转移性胰腺癌患者的一线治疗方案。两种方案都有明确的抗癌活性。正如报告中所描述的那样，这两种药物治疗的患者群体不同。例如，与应用FOLFIRINOX方案进行治疗的患者相比，应用吉西他滨+蛋白结合型紫杉醇方案治疗的患者年龄较大（10%的患者年龄大于75岁），体力状态稍差（7%～8%的患者卡氏体力状态评分70%），出现腹膜转移的患者较少，更多的患者CA19-9高于正常上限的59倍。两组中因为梗阻性黄疸而应用胆道支架治疗的患者数量相似。卡氏体力状态评分处于边界状态而基础状态CA19-9较高的患者，肿瘤负担一般较重，预后较差。但是更少的患者出现腹膜转移则较为有利。
然而，两项试验中接受治疗的患者群体的这些差异会对结果有何影响，这一点很难判断。这些观点得到了以下事实的强烈支持：两项试验中吉西他滨对照组患者的生存期的中位数基本一致。认识到比较新药（蛋白结合型紫杉醇）与得到确认的细胞毒性药物联合方案（氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康）的困难，新近成立的国家癌症研究所国家临床试验网络进行的前瞻性试验可能会为这一问题提交一份完美的答卷。
VonHoff试验的统计设计的优越性在于试验的样本量大，以及前瞻性的设计中将总生存期作为主要评价项目（尽管该试验的效力从开始的80%增长到90%），然而FOLFIRINOX3期试验最初的目的是与吉西他滨单药治疗相比，应用FOLFIRINOX方案的患者的6个月生存率提高15%，后来更改为将总生存期的中位数延长3个月（从7个月延长到10个月）。FOLFIRINOX试验也是以一个2期随机试验起始的，该2期试验证实联合用药方案的抗癌活性高，但是样本量较大的VonHoff试验提高了对评价项目中位数统计的信心，包括生存期的中位数和无进展生存期的中位数结果。最后，通过评估个人统计（例如总生存期的中位数）CIs的重叠来评判试验结果是非常冒险的，解决这种不确定性的唯一方式就是增加一个设计完好的3期试验。
关于优越性的一个更加实际的问题可能是：缺乏一个确定有效的二线治疗方案，对于不参加临床试验的患者而言，应用FOLFIRINOX方案治疗后发生进展的、体力状态较好的患者可以应用吉西他滨+蛋白结合型紫杉醇进行治疗，反之亦然。应用FOLFIRINOX方案后疾病恶化的患者给予追加化疗的前瞻性数据有限，但是FOLFIRINOX试验中，应用FOLFIRINOX方案后疾病进展的患者中，接近50%的患者改用吉西他滨或包含吉西他滨的方案进行治疗。
然而，我们可以设计一个前瞻性的3期试验应用生存期和生活质量来评估最佳的一线治疗方案，同时确定其可行性和对二线治疗的影响。这两个试验的结果衍生了这些问题。大量的患者被诊断为胰腺癌，这使得进行大型的3期试验成为可能，同时可以在较小的样本中研究新的治疗方案，二期试验可能会发现对生存期影响更大的方案。是否对资源进行分配，进行明确转移性胰腺癌患者的一线治疗中FOLFIRINOX方案或吉西他滨+蛋白结合型紫杉醇方案的优越性的大型的3期试验的问题是一个非常困难的问题。不同的研究者资源分配的方式也不同，但是通过前瞻性随机试验应用大量的患者资源来正式回答优越性的问题不是那么重要，因为这两种方案在大多数患者的疾病的治疗过程中都会用到。
基于这些考虑，吉西他滨+蛋白结合型紫杉醇联合方案的疗效相当，而且毒性作用易于处理，这提示该方案是FOLFIRINOX方案的一种合理的一线替代治疗方案。相对于吉西他滨+蛋白结合型紫杉醇方案，FOLFIRINOX方案的毒性作用和生存期的优势提示，对于体力状态较好的年轻患者而言，这可能是最佳的一线治疗方案。对于症状较重的老年患者而言，吉西他滨+蛋白结合型紫杉醇方案则是一种更好的一线治疗方案。
掌握了这些发现以后，胰腺癌的下一代试验的方案应该是什么呢？尽管有许多方案可以考虑，但是我们以后不会抱有使所有的转移性胰腺癌患者都对一种单一的治疗方案同样敏感的希望了。为了更加详细的理解治疗方案并找出可能会从某一给定的方案中获益的胰腺癌亚群，我们应该使用最好的胰腺癌模型并在难治性胰腺癌患者中进行先期临床试验。如果不这样做，大多数方案都是在极具异质性的癌症中进行的新方案的经验主义试验。历史上，新药的经验主义试验都是以许多阴性的3期试验作为代价的，这些研究中的大多数患者都未从治疗中得到持久的益处。
我们认为更加理性的方法是继续分析胰腺癌患者的分子遗传学和分子生物学特点。这种方法的目的是找出可能对单一药物或靶向药物的联合方案（可能会联合细胞毒性药物）敏感的胰腺癌患者亚群（通过找出他们的遗传和分子改变）。这种方法最大的挑战包括致癌基因中几乎普遍存在突变，难以找到靶点，以及胰腺癌变过程中出现的其他高频率的基因突变（包括抑癌基因[如TP53或CDKN2A]的丢失）。从遗传学角度对胰腺癌患者进行分层应该与更新的直接抑制KRAS的策略相协调，靶向作用于KRAS目前也在FrankMcCormick医生领导的国家癌症研究所开始进行。其他的努力包括正在试图应用合成致死因子筛查，找出存在KRAS突变易受细胞坏死攻击的分子靶点，或者通过KRAS调解途径找到导致细胞信号转导加强的靶点。
另一个方法是正在研究的免疫学治疗，例如CD40激动剂和T细胞细胞工程。这些方法与目前理解胰腺癌的局部宿主反应的独特作用非常吻合，而且临床前期试验提示胰腺癌较多的基质也是细胞毒性化疗药物进入胰腺原发肿瘤的障碍。转移性胰腺癌中基质的屏障功能靶向作用的程度是目前应用扰乱基质的药物联合化疗的临床试验中正在评估的问题。最后，KRAS突变对细胞代谢的影响以及胰腺癌细胞对局部营养缺乏的环境的适应的性研究提示，在胰腺癌变的过程中，特殊的代谢途径出现了变异。可以应用靶向药物抑制有氧酵解、谷氨酰胺代谢或细胞转化和癌症进展中发生改变的其他代谢途径。
总之，VonHoff等人报道的试验增加了转移性胰腺癌患者的治疗选择，其毒性作用使该方案有效的融入了可以切除、有可能切除（也有不能切除）和局部晚期胰腺癌患者的多模式的治疗当中。然而，很明显这种细胞毒性化疗方案的有限的进展不应该阻碍我们为受此病影响的患者探索更具特异性和有效的系统治疗长期的努力。
编辑自：NewOptionfortheInitialManagementofMetastaticPancreaticCancer？JOURNALOFCLINICALONCOLOGY，AUGUST10,
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