左右互搏胰腺癌中的免疫内讧

编译：Emilyju

来源：肿瘤资讯

Cell发表最新研究结果，胰腺癌组织中免疫细胞之间的“内讧”可能是胰腺癌免疫逃逸和免疫治疗无效的原因所在。胰腺导管腺癌中最主要的T细胞亚群——γδT细胞可通过抑制CD4和CD8细胞的杀伤功能，促进肿瘤的生长。γδT细胞浸润较少的胰腺癌小鼠生存期可延长一年左右。

胰腺癌组织内部不同类型细胞之间的相互拮抗，能够解释免疫系统为何无力识别和攻击胰腺癌细胞。阻断免疫细胞之间的内讧，可能能够增加胰腺癌治疗的疗效。这一研究结果近期发表在Cell杂志上。

来自纽约大学朗格尼医学中心和帕尔玛特癌症中心的研究人员GeorgeMiller博士的研究主要集中在胰腺导管腺癌（PDA）。PDA是一种毁灭性的疾病，其发病率基本等同于死亡率，5年总生存率仅有8%左右。PDA中有大量炎性细胞浸润，这些细胞对疾病进展有重要影响。所浸润的白细胞亚群可通过抗原限制性肿瘤免疫反应杀伤肿瘤，也可通过诱导免疫抑制促进肿瘤的发展。

γδT细胞是一种非主要组织相容性复合物限制性的淋巴细胞亚群，与固有免疫的关系十分密切。胰腺癌组织内部的γδT细胞发挥何种作用尚不明确。Miller研究团队发现，在人PDA中，γδT细胞是最主要的T细胞亚群，可占到所有T淋巴细胞的75%。免疫组化分析显示，γδT细胞广泛分布于PDA肿瘤中，但是不存在于正常胰腺组织中。这一现象提示研究人员，γδT细胞可能在促进胰腺癌方面发挥重要作用。进一步研究显示，γδT细胞能够阻止可对抗肿瘤的T细胞（CD4和CD8T细胞）进入肿瘤组织。如果没有γδT细胞的干扰，CD4和CD8T细胞能够像攻击入侵的病毒和细菌一样有效地攻击肿瘤细胞。

当前，免疫治疗取得重大进展，其中就包括通过促进CD4或CD8T细胞的杀伤效应，激活患者的免疫系统以对抗肿瘤。而这项研究告诉我们，对于胰腺癌，除非对γδT细胞的作用进行阻断，否则CD4和CD8细胞无法行使杀伤功能抑制肿瘤的生长。Miller博士说：“标准免疫治疗对于胰腺癌这种预后极差的肿瘤基本无效。通过这项研究，我们掌握了更多信息来解释这一现象。在胰腺癌中，抗肿瘤的免疫杀伤系统几乎处于瘫痪状态。”

研究人员开展了一系列实验，发现γδT细胞并非直接促进肿瘤细胞的增殖，而是通过抑制可对抗肿瘤的T细胞的功能，维持免疫抑制的微环境，以促进肿瘤的生长。研究显示，PDA中浸润的γδT细胞表达高水平PD-L1，而脾脏γδT则不会表达这些配体。PDA患者相比健康受试者，其外周血单核细胞刺激而来的γδT细胞所表达的PD-L1水平也明显较高。进一步研究显示，γδT细胞所介导的免疫抑制作用可被PD-L1阻断剂逆转。

这项研究还告诉我们，相同的细胞亚群在不同类型的肿瘤中可发挥截然相反的作用。例如在胰腺癌中发挥促癌作用的γδT细胞在黑色素瘤、肾癌和结肠癌等其它类型肿瘤中显示出肿瘤杀伤作用。通过这一研究，我们还了解到并非所有的免疫细胞都发挥相同的作用，这些细胞有时是相互拮抗的，免疫系统在肿瘤组织内部也会起内讧。

这项研究对于发展更好的胰腺癌诊断和治疗策略有着重要启示。Miller团队发现γδT细胞数目较少的胰腺癌小鼠相比γδT细胞数目正常的小鼠，平均生存期延长接近一年时间。但是Miller博士认为，将这一发现用于临床治疗还面临很多挑战，因为当前没有能够阻断γδT细胞的药物或方法。

参考文献：

DonneleDaleyetal.γδTCellsSupportPancreaticOncogenesisbyRestrainingαβTCellActivation,Cell,doi:10./j.cell..07.,published25August.

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