探锁理论每日读贴第二十一期

　　甲状腺肿瘤不太可能自生自灭。由于甲状腺肿瘤恶性很低（接近良性），所以手术根治的机会很高

　　最简单的耐受指标就是免疫消失之后出现的转移灶。医院当然给出IV期的诊断。即便是化疗，应答也不会好（所谓晚期难治）。这个不需要时间观察，如果原发灶足够大（比如说3,5公分以上）基本上可以判定是耐受的结果。 　　但如果是假四期就不一定了，化疗会有应答的。只是应答一次之后在复发就耐药了。

　　对化疗能做到什么，不能做到什么，怎么通过激活免疫做到的，我想这个帖子恐怕是给出了最全面的论述了。 　　至于说毒性强的药，不是没有。比如说常见的阿霉素，滴在手上肯定是要烧坏的（水泥地上就不知道了，估计是夸张）。但是直接给在静脉里是不会烧伤血管的。 　　引用加州大学教授的话我怀疑其真实性和客观性。这个四倍肯定是瞎说：用化疗的就算不怎么有效，平均也能坚持2年左右。难道说不用化疗可以坚持8年？大多数肯定不行，极个别肯定存在。 　　有人可能没注意看我的帖子的全部就误认为我是反对化疗的。这当然不对。我是要明白化疗在一个具体的病例里是不是最好的选择。是的话当然要化疗（比如说很多肿瘤的术前化疗）。晚期肿瘤负担大，病人处于恶液质状态下当然不要化疗，会缩短生存的。

　　脑血屏障是治脑部组织血管正常状态下的一层组织学屏障（由细胞排列组成），但是在很多脑部转移灶甚至原发灶的情况下，由于肿瘤供血不正常，血管的生成也不正常，因此有可能这个屏障也是断断续续的，起不到完全封闭的作用。

　　我很早就在有人要拜师的时候就说过，跟着我不但得不到饭钱，还要搭上时间和精力甚至财力去帮助病人。只有衣食无忧才能做到这个。以德施治，这个是第一位的。反映在研究上就是绝不造假，这个太难做到了。我知道的所有的“名家”都在自觉不自觉地在哗众取宠。反映在临床上就是绝不骗钱，这个更难。老一代的名医还能做到，现在的“大牌”科主任们有几个敢拍着胸口说没有给病人胡乱加上并不需要的治疗和检查？如果你觉得你可以做到我说的这些，那我愿意收你这个徒弟。 　　另外，我所能教的最核心的东西都在这里，并不保密。只是能不能理解就要看悟性了。

　　奇迹总是有的，关键是怎么解释，如何常规化。

　　我对膀胱癌关心不多。我就仅我知道的回答，不对的可以商榷。 　　1、膀胱癌的高复发是事实。而且大多数是膀胱内复发和近端转移。我的解释是不容易出现远端转移与这个癌细胞的生存要求可能有关（就是说很少膀胱癌细胞能在远端独立生存下来并生成血供），而跟免疫控制没关。 　　2、术后BCG灌注的确可以防止复发。那么怎么从免疫角度解释？首先我想强调一点：不是说术后BCG灌注会是最好的时间。就像你说的，术后连抗原都没了，免疫提升怎么落实？我倒是觉得术前在有抗原的情况下配合化疗做BCG灌注应该最合理（可惜没人做过）。最接近这个思路的是术前的新辅助化疗，对于恶性程度稍高的病例已经证明是明显有效的。恶性程度低的病例怎么做都看不到效果（90%的生存率还怎么提高？）。说完这个看法，再来回答你的问题：没有了抗原，BCG怎么起的作用？我的推测是既然是有作用，一定是有免疫激活。看看膀胱癌的复发特点：有两个时间区间一个是术后三个月内；另一个是接近术后2年。我估计BCG的效果就是在术后残余免疫清理第一波复发和转移灶的时候起了作用（需要灌注很长时间对吧，总有一次赶上的机会）。只要赶上一次，把免疫变成长久记忆，那么自然就把保护期延长了。第二波在两年的时候就是典型的没有了抗原，免疫最终衰竭后产生的。这个可以从复发后再也不像第一次那样容易治疗看出来。 　　3、根据刚才的分析，BCG灌注是要赶在有抗原和免疫攻击的时候，而不是没有了抗原，免疫也衰竭的时候。所以推迟BCG灌注的思路不对。那些三个月半年复发的病例估计是要么没抗原，要么没有赶上抗原清理时间。真要是说理想化治疗就术前化疗加BCG，基本上术后就是治愈了。 　　4、如果是膀胱内复发，且没有肌肉层浸润，有可能再切一次甚至数次。但是从抗肿瘤免疫的角度来看，很可能复发的“没有肌层侵犯”，与原发灶的没有肌肉层侵犯不是一回事。前者反映了免疫的控制，而后者只是“及时发现”。所以治疗的预后也一定不同：前者远远好于后者。因此对于复发的病例，我的看法与其他肿瘤类似：没有了免疫治疗都很难凑效。还是把精力花在术前就计划好怎么样才能术后不复发这一点上。这是王道，也是我的治疗思路和主流医学的区别。

　　CAR-T的具体案例好于它的理论根据，有点出乎意料。 　　不管怎么说，CAR-T是基于对肿瘤特异表面蛋白知晓的情况下才能实施。比如说在B细胞肿瘤表面的CD19蛋白就可以做为靶子。对于很多实体瘤，没有表面特意的蛋白分子可供选择，因此CAR-T做不出来。

　　抗原不是抗体识别的那种表面抗原，而是细胞内蛋白分子中的而一个片段。这些片段一般是要由抗原呈递细胞（比如说树突细胞）吞噬了死亡的癌细胞残骸后才能呈递给免疫T细胞来激活。所以需要细胞的死亡前提。肿瘤长大的自发坏死是一个，放化疗的杀伤是另一个常见的艾斯堡死亡途径。但是死亡也有数种，最常见的有坏死和凋亡两种。死得方式不一样，有些本来可能被吞噬后呈递的蛋白质片段就在死亡的时候破坏掉了。所以说怎么死很重要。 　　还有人之间的抗原呈递分子不同（HLA表型不同），所以，同一个蛋白质片段在张三是抗原，到了李四就不是了。也就是说，同一个化疗药，杀死肿瘤的的途径是固定的，肿瘤的死亡方式也基本上不变，但是在张三身上有可能导致了抗原的释放，到了李四身上就不能放出抗原了。结果可能就是同一个药，张三对化疗有应答，李四没有。

　　过继免疫是血液里的一小部分T细胞来执导的免疫应答。其卷入的细胞数量与全身免疫细胞数量相比微不足道。因此，我们如何能通过数数来判断是不是抗肿瘤免疫发展壮大了呢？其他检测手段在实验室可能，在临床上目前不现实。

　　没有恶液质就是因为肿瘤死亡少，自然抗原量就少。相比之下，恶液质就是由于肿瘤大量死亡造成的，抗原量自然高。后面我重点说说危险信号因子能下调炎症这个事。

新年了，讲点我们自己新的研究发现（以表明我还是在做研究啊）。 　　先说试验现象：我前面介绍过我们有一个恶液质的肿瘤模型，生长在皮下的肿瘤居然能在负担并不大的情况下就诱发了恶液质。以体重开始明显下降开始，恶液质在短短的几天就会造成宿主死亡。死亡时肿瘤负担并不大，有时候甚至会萎缩。但是我们发现如果在这个时候给了外源的危险信号因子，炎症会受到下调，小鼠状态会回升。但是同时肿瘤也会继续生长到更大。奇妙的是在经过了10天左右的炎症“缓解”和肿持续的瘤生长，在没有任何后续治疗的前提下，我们开始看到很强的抗肿瘤应答。远大于恶液质发生时的肿瘤负担会在今后的1-2周内自发萎缩，以至于最后全部“自愈”。而这种强大的抗肿瘤疗效只在有恶液质的荷瘤鼠身上可以看到，在没有恶液质的荷瘤鼠身上，即便是小的肿瘤负担也不能过通过给外源危险信号因子治愈。就是说，最没希望的临死时候恰恰是最佳的治疗时机。为什么是这样呢？我先留个悬念。

　　恶液质的本质是系统炎症，而系统炎症的发生与肿瘤的死亡，血管的破坏局部炎症因素有关。我的解释是在动物进化史上，免疫进化出两个先后顺序的协同程序，即所谓的先天免疫和后天免疫（也叫过继或者固有免疫）。先天免疫是抗原非特异的，由创伤或者其他微环境改变诱发，其表现特征是大量免疫细胞（粒细胞，巨噬细胞，抗原呈递细胞，淋巴细胞）在短期聚集到事发地点。这些细胞除了直接歼灭和吞噬细菌和异物，还会分泌各种因子限制病毒和细菌的繁殖。同时最大限度地汲取任何抗原。这个先天免疫是为了为下一步的过继免疫启动铺垫，而且大多数时候两者的衔接是完美的。过继免疫启动和发展的时候往往就是先天免疫下调的时候。我们因此一直认为一定是过继免疫通过某种手段调控先天免疫。到底是怎么下调先天免疫的没有人知道（知道了就不会有恶液质了）。 　　单独从肿瘤抗原释放和汲取来说，局部炎症应该是非常有效的才符合先天免疫的进化意义。然而，这个先天免疫在肿瘤的情况下常常过度到亢奋，以至于变成了系统炎症和恶液质以及多器官衰竭和死亡。这又是为什么呢？我在前面分析过，主要原因是如果过继免疫不能很快放大，先天免疫就可能持续放大到过激，进一步导致了对淋巴细胞种群的严重挤压，以至于虽然有大量的抗原和抗原呈递，但是缺少了来应答这些抗原的T细胞。那为什么其他感染时后天免疫能迅速启动并下调先天免疫炎症，而在肿瘤的情况下往往不行呢？抗原的免疫原性不强以及缺少强大的预存免疫是可能的原因。特别是在抗肿瘤免疫衰竭或者已经耐受的情况下就更是如此了。但是我上面讲的那个模型里，肿瘤的免疫原性不弱，又不是耐受的情况，为什么还是会有先天免疫炎症占上风的情况呢？我们一直有这个疑问，但是没有答案或者线索。 　　但是我们知道：在这个前提下，如果我们能够把过激的先天免疫调控下来就会给后天免疫的超强启动和放大创造条件。下调炎症可以通过药物（比如说化疗药）。如果给恶液质的荷瘤小鼠低剂量化疗药（健择），我们可以看到明显的炎症抑制和症状的逆转（体重上升）。有的时候我们甚至可以看到推迟的抗肿瘤效果。只是这些抗衡肿瘤效果不如给危险信号因子那么明显。我们可以理解化疗药抑制炎症的机理（直接杀伤），但是为什么给危险信号因子也会下调炎症呢？我们以前的研究都证明单独危险信号因子一般对肿瘤治疗没有效果，原因是没有免疫激活的前提下缺少受体在T细胞上的表达。现在这个试验观察肯定表明在高炎症的情况下，有某种细胞表达了危险信号因子的受体，能够受到危险信号因子的调控。那么这个接受调控信号的细胞是不是T细胞？就我们所知，T细胞在这个高炎症的情况下已经萎缩很严重，所剩无几了。如果不是T细胞，就说明存在一个未知的细胞群。这个细胞群有强大的下调整体炎症的本事，需要的就是某种信号，而危险信号因子就是这些信号中的一个。从生物学的角度来看，我们现在这个推测已经打破了原来我们认为的“过继免疫下调先天免疫”的认识，而变成了先天免疫可以自我调控。那么有人会问如果先天免疫可以自我调控，为什么癌症病人会死于高炎症呢？仔细分析，答案可能就在有没有危险信号的出现这一点上。我前面讲过在病菌感染的时候，这些外源生物体都会有某些特殊化学成分（比如说香菇多糖）诱发抗原呈递细胞生成危险信号。所以在真正的感染过程中，先天免疫炎症可以通过释放危险信号来下调。由于这个时候也是过继免疫启动的时候，给人的印象就成了过继免疫一旦启动，先天免疫就收兵了。

　　危险信号不能“激活”过继免疫，而是可以修饰激活的过继免疫，使之变成对抗原不停止攻击，并在抗原消失之后存下记忆。这个我有很多论述。但是现在这个研究结果表明危险信号有可能下调炎症（而且不通过过继免疫）。反而是过继免疫的恢复或者叫反弹有赖于危险信号下调先天免疫炎症。 　　我对这个结果的主要兴趣在两点上： 　　1、如果危险信号本身有下调炎症的能力，而且是不通过继免疫，有可能我们能因此找到危险信号因子的靶细胞。以后在需要下调炎症的时候就直接干预这个靶细胞就可以了。要知道太多的炎症疾病目前处于无奈无解的地步。能够随意调控炎症的医学意义不亚于治愈癌症。 　　2、如果我们能够很好地把握在高炎症的情况下利用危险信号因子逆转炎症并间接达到促进抗肿瘤过继免疫应答的效果，就给癌症的治疗新开了一条路。

　医院里用的细胞治疗是把血液里的各种不同抗原特性的T细胞统统靠非特异刺激扩增起来，然后回输到病人体内。虽然他们说是抗原特异的，但实际上基本上做不到（因为没有肿瘤抗原的添加）。 　　我说的过继免疫应答是在病人体内产生的，专门针对肿瘤的。没有那么多数量，但是作用可以很强大。这些免疫细胞无法靠现在的技术拿出体外扩增后回输，是自然界从千万年的进化中发展起来的。

问： 　　1.黑色素瘤为何恶性程度如此高？我的想法是，因为它的细胞互相“粘合性”比其它癌细胞更差，生存能力又强，不需要太多血液和营养。因此极早期就已经形成多处转移灶，这些转移灶快速向外扩散。无论转移灶还是原发灶都来不及长大，或者由于粘合性太差根本无法长大？导致免疫看不到它们，所以不能攻击它们。那么能否想个办法，让某个病灶长到足够大呢？ 　　答：你提到的松散还真的是一个因素。这个因素的确造成肿瘤“长不大”，很早就由于破溃诱发恶液质。所以黑色素瘤的病人呢很少有大的肿瘤负担，而且很早就有严重的恶液质。但是黑色素瘤也很可能能够诱发足够的免疫识别，这个在最近的临床使用封闭PD-1受体上就能看出来。所以不一定需要让肿瘤长大，但需要能促成一个能与原发走啊平衡的抗肿瘤免疫，然后开始治疗。目前临床上抗PD-1的最大问题就是达到了一个与原发灶平衡的抗肿瘤免疫，但没有了后续治疗（因为需要验证抗PD-1单一的效果，所以不允许使用联合治疗）。 　　2.肿瘤生长过程中，可以侵蚀正常器官，比如食管癌，可能食管壁上某处的正常细胞已完全被肿瘤替代，那么如果肿瘤被免疫攻击至死，食管不就漏掉了么？其它部位，肝肺胃膀胱等等同理。那会不会更快致人死亡？ 　　答：虽然听着是这么回事，我好想还真的没见过这种情况。大多数情况是免疫也好，药物也好，都很难做到消灭原发灶部位的肿瘤。当然，肠癌原发化疗完全应答的病例可以检验你的想法：事实是没有人因为肿瘤死了，肠子就漏了。为什么？估计是肿瘤分泌太多的结缔组织和纤维蛋白，即便是肿瘤细胞都死了，结疤的剩余物质也保住了肠管不漏。 　　3.部分肿瘤的发生是不是本身是人体的一种自我保护机制？人体某处细胞反复自我修复，正常细胞复制次数是有限的，当修复次数过多，总有无法复制的那一条，如果停止复制，那器官就坏了，人很快会出问题，但是如果癌变，反而可以暂时让器官可以用下去。那么，为什么不能说癌症其实是人体的自我保护呢？如果癌症是人体的自我保护机制，那么我们一直以来只想着消灭它，思路上是不是可以更加多元一些？ 　　答：我不觉得是这样，但我无法反驳你的说法。

　　手术病人群体与化疗群体根本不一样：能手术的基本上是没有转移，抗肿瘤免疫控制局面。不能手术的基本上是有转移灶，抗肿瘤免疫不存在或者很弱。这两种群体整体预后当然不同，怎么治都会不同。说的极端一点：给所有能手术的都做化疗，看看预后。把不能手术的都手术，也看看预后。你会发现做化疗的都比做手术的预后好。难道根据这个就说化疗比手术好？当然不能做这个对比，是由于历史原因：手术的发展在先。其他治疗要想获得通过首先只能找手术不能做的病人来试。

　　一个西医没治好的癌症患者死了，这个还真的不能说明西医是伪科学。因为还有很多中医没治好的癌症病人也死了，难道因此封杀中医？ 　　姚贝娜的治疗用该怎么做我前面说过，只是无法证明我的对错了。但是下一个类似的病例还有很多，还可以借鉴。 　　我早就说过这个帖子不要搞成中西医之争。真的要是想争个高低还是拿治病来比较好了。我另一个病例专贴有的是病例，哪位中医高手愿意试试可以去那里讨论并给出建议。

　　胰腺癌的位置特殊的确是一个原因。因为胰腺附近有丰富的血管和神经，所以胰腺肿瘤总是包绕和侵犯血管。这就造成了手术的困难，所以大多数胰腺癌无法手术。既然是无法手术，肿瘤的控制就只能通过化疗（放疗因为有血管和神经比较危险）。就算化疗能够杀死肿瘤细胞，所造成的局部炎症足以导致更严重的症状。比如说，即便是化疗杀死了90%的胰腺肿瘤细胞，这死后的肿瘤细胞会导致结疤，而结疤不愈导致更多的结疤，就是说最好的情况下，占位都会“发展”，不是因为肿瘤生长，而是因为要消灭结疤的炎症导致了更多的巨噬细胞的炎症细胞死在这个地区。我举个大家可能都见过的类似现象：武士肩。得过的都知道，最初有个伤害契机导致了疼痛和炎症，但是后来即便是不再伤害，即便是尽量养着不动，肩关节也会越来越“僵硬”，以至于最后完全不能动了。大多数人在经过了1-3年的漫长反复后会在某个时期突然自然好转，以至于最后基本上恢复了。当然这里有的时候是某个中医推拿的结果，但我认为大多数情况都是自愈的。发生了什么？当然不是这么长时间去回复最早的那个拉伤，而是在这过程中上演了一场本来已经没有伤害，不需要炎症帮助的错误闹剧：炎症不断地在死亡的炎症细胞尸体上“前赴后继”，造成了严重的局部伤疤组织的堆积，导致了关节的完全僵化。最终某一天，身体明白了这个错误，开始一场“清淤”的活动，最终把堆积在关节的死细胞尸体和分泌物都分解并运走了，关节恢复了活动空间，病也就好了。可惜在胰腺癌的情况下病人根本熬不到身体认识自身错误的那一天，即便不是肿瘤，持续的局部炎症就导致了一系列的紊乱，病人很快就会因衰竭而死亡。 　　这是最好的情况了，如果出现肝转移，大多数病人（包括手术病人）就是死在这个上面了。道理我想应该是因为胰腺癌的免疫原性也不高，一半以上甚至不能维持一个有任何肿瘤控制意义的抗肿瘤免疫应答。很多免疫识别启动晚于肝转移的建立，形成了假四期。这样的情况即便是能够靠化疗激活一些抗肿瘤免疫，维持一段时间（1-2年），最终会因为免疫衰竭而死于肝转移诱发的恶液质。 　　另外是不是胰腺癌细胞“容易”转移？我并不这么认为（起码没有证据让我这么认为）。大多数胰腺癌病人的肝转移在早期也就是1-3个，并没有遍地开花的现象。但是胰腺癌的转移灶（包括原发灶）好像更容易导致局部炎症和恶液质，这个仅仅是个观察和感觉。

　　我也一直在思考放化疗不敏感的肿瘤是怎么与免疫达成平衡的。但我怒气按没有一个自己满意的解释。 　　术前化疗的道理我帖子里有很多的阐述，不知道你看到没有。如果没有就找找看，基本上可以解释临床观察。意义当然是超出了目前主流的认识。术前放疗（如果不过度）也是有同等的意义。 　　危险信号的使用办法最好是结合病例。副作用肯定也是和病例相关的。比如说，在一个看着正常的病人身上配合化疗用，基本上不会有什么明显的副作用，顶多是发低烧，浑身没劲（萎靡）。但在一个本来就已经高炎症的病人身上，短期会出现病情恶化的表象。医院真的由于人为病人病危而放弃营养和其他关键（输血）的支持，病人真有可能衰竭致死。

治疗白癜风最好的药
专业治疗白斑医院